Клинический протокол диагностики и лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Определение: Определение: Тромбоцитопения - это снижение количества тромбоцитов менее чем 150×10 9 /л. Тромбоцитопения - это снижение количества тромбоцитов менее чем 150×10 9 /л. Границы нормальных значений количества тромбоцитов ×10 9 /л. Границы нормальных значений количества тромбоцитов ×10 9 /л. Принято делить тромбоцитопении по степени тяжести следующим образом: Принято делить тромбоцитопении по степени тяжести следующим образом: легкая тромбоцитопения - от 100 до 150×10 9 /л, легкая тромбоцитопения - от 100 до 150×10 9 /л, умеренная тромбоцитопения - от 50 до 100×10 9 /л, умеренная тромбоцитопения - от 50 до 100×10 9 /л, тяжелая тромбоцитопения - менее 50×10 9 /л. тяжелая тромбоцитопения - менее 50×10 9 /л.

Этиология Этиологически тромбоцитопении подразделяются на 3 основные группы – Этиологически тромбоцитопении подразделяются на 3 основные группы – -ускоренный распад или потребление -ускоренный распад или потребление - сниженная продукция - сниженная продукция - секвестрация (депонирование) - секвестрация (депонирование)

Этиология Ускоренное разрушение тромбоцитов или потребление (сопровождается увеличением количества мегакариоцитов в костном мозге): Ускоренное разрушение тромбоцитов или потребление (сопровождается увеличением количества мегакариоцитов в костном мозге): Иммунные тромбоцитопении: идиопатические и симптоматические (например, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), тромбоцитопения при системной красной волчанке (СКВ)); Иммунные тромбоцитопении: идиопатические и симптоматические (например, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), тромбоцитопения при системной красной волчанке (СКВ)); Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС); Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС); Микроангиопатии (например, HELLP-синдром, AFLP, ТТП, ГУС); Микроангиопатии (например, HELLP-синдром, AFLP, ТТП, ГУС); Гестационная тромбоцитопения (ГТ) Гестационная тромбоцитопения (ГТ)

Этиология Снижение образования тромбоцитов (сопровождается уменьшением количества мегакариоцитов в костном мозге): Снижение образования тромбоцитов (сопровождается уменьшением количества мегакариоцитов в костном мозге): Лейкемия, апластическая анемия, дефицит фолиевой кислоты, прием медикаментов, вирусные инфекции. Лейкемия, апластическая анемия, дефицит фолиевой кислоты, прием медикаментов, вирусные инфекции. Депонирование – накопление тромбоцитов в увеличенной селезенке Депонирование – накопление тромбоцитов в увеличенной селезенке при циррозе, лимфомах, болезни Гоше и т.д. при циррозе, лимфомах, болезни Гоше и т.д.

Диагностика

Диагностика ИТП Анамнез Анамнез ИТП – диагноз исключения. Тромбоцитопении могут быть обусловлены многочисленными причинами: аутоиммунная тромбоцитопения может развивается на фоне ВИЧ-инфекции, вирусного гепатита, других инфекций, а также аутоиммунных заболеваний, иммунодефицитных состояний (включая системную красную волчанку), лимфопролиферативных заболеваний, после вакцинации; аутоиммунная тромбоцитопения может развивается на фоне ВИЧ-инфекции, вирусного гепатита, других инфекций, а также аутоиммунных заболеваний, иммунодефицитных состояний (включая системную красную волчанку), лимфопролиферативных заболеваний, после вакцинации; заболевания печения (включая алкогольный цирроз печени); заболевания печения (включая алкогольный цирроз печени);

Диагностика ИТП прием лекарственных препаратов, злоупотребление алкоголем, употребление хинина (в т.ч. в напитках), воздействие токсинов; прием лекарственных препаратов, злоупотребление алкоголем, употребление хинина (в т.ч. в напитках), воздействие токсинов; заболевания крови (миелодиспластический синдром, лейкемии, фиброз костного мозга, апластическая анемия, мегалобластная анемия, метастатическое поражение костного мозга); заболевания крови (миелодиспластический синдром, лейкемии, фиброз костного мозга, апластическая анемия, мегалобластная анемия, метастатическое поражение костного мозга); трансфузии компонентов крови (посттрансфузионная пурпура); трансфузии компонентов крови (посттрансфузионная пурпура); врожденная тромбоцитопения (напр. синдромы Вискота Олдрича, Бернара Сулье, тип IIb болезни Виллебранда и др). врожденная тромбоцитопения (напр. синдромы Вискота Олдрича, Бернара Сулье, тип IIb болезни Виллебранда и др).

Диагностика ИТП Объективное обследование Объективное обследование Клиническим проявлением ИТП является только геморрагического синдром по типу петехиально- пятнистой кровоточивости Клиническим проявлением ИТП является только геморрагического синдром по типу петехиально- пятнистой кровоточивости У молодых пациентов может присутствовать умеренная спленомегалия, но наличие выраженной спленомегалии свидетельствует в пользу вторичной тромбоцитопении. У молодых пациентов может присутствовать умеренная спленомегалия, но наличие выраженной спленомегалии свидетельствует в пользу вторичной тромбоцитопении. Лихорадка, потеря веса, гепатомегалия, лимфаденопатия свидетельствуют о возможном наличии ВИЧ-инфекции, СКВ, лимфопролиферативного заболевания, как причин вторичной тромбоцитопении. Лихорадка, потеря веса, гепатомегалия, лимфаденопатия свидетельствуют о возможном наличии ВИЧ-инфекции, СКВ, лимфопролиферативного заболевания, как причин вторичной тромбоцитопении.

Диагностика ИТП Картина периферической крови Картина периферической крови характерна изолированная тромбоцитопения без изменений со стороны других ростков кроветворения. характерна изолированная тромбоцитопения без изменений со стороны других ростков кроветворения. В отдельных случаях может иметь место анемия обусловленная железо дефицитом. В отдельных случаях может иметь место анемия обусловленная железо дефицитом. Для ИТП не характерны изменения морфологии клеток крови и лейкоцитарной формулы. Они могут свидетельствовать в пользу вторичной тромбоцитопении. Например - шизоциты при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме. Для ИТП не характерны изменения морфологии клеток крови и лейкоцитарной формулы. Они могут свидетельствовать в пользу вторичной тромбоцитопении. Например - шизоциты при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме.

Диагностика ИТП Картина костного мозга Картина костного мозга Исследование аспирата и трепанобиоптата костного мозга необходимо для исключения причин вторичной тромбоцитопении, а также для обоснования целесообразности выполнения спленэктомии. Исследование аспирата и трепанобиоптата костного мозга необходимо для исключения причин вторичной тромбоцитопении, а также для обоснования целесообразности выполнения спленэктомии. Помимо цитоморфологического целесообразно выполнять цитогенетическое и иммунофенотипическое исследования костного мозга для исключения гемобластоза.

Диагностика ИТП Исследование на Helicobacter pylori необходимо в связи с тем, что эрадикация данного микроорганизма способствует увеличению количества тромбоцитов. Исследование на Helicobacter pylori необходимо в связи с тем, что эрадикация данного микроорганизма способствует увеличению количества тромбоцитов. Исследование на ВИЧ, HCV, другие острые персистирующие вирусные инфекции (парвовирусная, цитомегаловирусная) для исключения вторичной тромбоцитопении клинически неотличимой от ИТП. Исследование на ВИЧ, HCV, другие острые персистирующие вирусные инфекции (парвовирусная, цитомегаловирусная) для исключения вторичной тромбоцитопении клинически неотличимой от ИТП.

Диагностика ИТП Скрининговые тесты на антифосфолипидный синдром. Антифосфолипидные антитела и волчаночный антикоагулянт могут быть причиной вторичной тромбоцитопении и соответственно неэффективности стандартной терапии ИТП у 40% пациентов с типичной клинической картиной. Определение антитиреоидных антител. Дисфункция щитовидной железы, связанная с наличием антител к тиреоглобулину, может быть причиной умерено выраженной тромбоцитопении. Определение антитиреоидных антител. Дисфункция щитовидной железы, связанная с наличием антител к тиреоглобулину, может быть причиной умерено выраженной тромбоцитопении.

Лечение

Лечение ИТП Перед началом терапии Перед началом терапии учитывают выраженность кровоточивости учитывают выраженность кровоточивости наличие сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к кровоточивости наличие сопутствующих заболеваний, предрасполагающих к кровоточивости возможные осложнения терапии возможные осложнения терапии профессиональные риски травматизации профессиональные риски травматизации толерантность к побочным эффектам терапии толерантность к побочным эффектам терапии необходимость оперативных вмешательств необходимость оперативных вмешательств мотивацию пациента мотивацию пациента употребление лекарственных средств, которые могут спровоцировать кровоточивость на фоне тромбоцитопении употребление лекарственных средств, которые могут спровоцировать кровоточивость на фоне тромбоцитопении возраст пациента (старше 60 лет) возраст пациента (старше 60 лет) кровотечения в анамнезе. кровотечения в анамнезе. Лечение редко бывает показано пациентам с уровнем тромбоцитов более 50 х 10 9 /л при отсутствии кровоточивости Лечение редко бывает показано пациентам с уровнем тромбоцитов более 50 х 10 9 /л при отсутствии кровоточивости

Лечение ИТП Терапия 1-й линии (начальная терапия для впервые выявленных пациентов) Кортикостероиды – стандартная начальная терапия Преднизолон в дозе 0,5-2,0 мг/кг/сутки до подъема уровня тромбоцитов выше х 109/л. При отсутствии эффекта продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 4 недель. Преднизолон в дозе 0,5-2,0 мг/кг/сутки до подъема уровня тромбоцитов выше х 109/л. При отсутствии эффекта продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 4 недель. Дексаметазон в дозе 40 мг/сутки в течение 4 дней, 1-4 цикла с интервалом дней. Дексаметазон в дозе 40 мг/сутки в течение 4 дней, 1-4 цикла с интервалом дней. Метилпреднизолон в дозе 30 мг/кг/сутки в течение 7 дней в/венно с дальнейшим переходом на пероральные кортикостероиды. Метилпреднизолон в дозе 30 мг/кг/сутки в течение 7 дней в/венно с дальнейшим переходом на пероральные кортикостероиды.

Лечение ИТП Терапия 1-й линии (начальная терапия для впервые выявленных пациентов) Внутривенный иммуноглобулин применяют в дозе 1 г/кг/сутки в 1-2 инфузиях 1-2 дня, что может обеспечить подъем тромбоцитов в течение 24 часов после начала терапии. Альтернативный метод введения 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней. Дополнительное назначение кортикостероидов способствует усилению ответа и снижению риска побочных эффектов внутривенного иммуноглобулина. Внутривенный иммуноглобулин применяют в дозе 1 г/кг/сутки в 1-2 инфузиях 1-2 дня, что может обеспечить подъем тромбоцитов в течение 24 часов после начала терапии. Альтернативный метод введения 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней. Дополнительное назначение кортикостероидов способствует усилению ответа и снижению риска побочных эффектов внутривенного иммуноглобулина.

Лечение ИТП Терапия 1-й линии (начальная терапия для впервые выявленных пациентов) Внутривенный иммуноглобулин анти-D применяют в дозе мкг/кг однократно у Rh(D) позитивных пациентов, не имеющих признаков аутоиммунной гемолитической анемии. Внутривенный иммуноглобулин анти-D применяют в дозе мкг/кг однократно у Rh(D) позитивных пациентов, не имеющих признаков аутоиммунной гемолитической анемии.

Лечение ИТП Ургентная терапия при необходимости оперативных вмешательств, при необходимости оперативных вмешательств, угрозе или развитии кровотечения в центральную нервную систему, желудочно- кишечный тракт, мочевыделительную систему. угрозе или развитии кровотечения в центральную нервную систему, желудочно- кишечный тракт, мочевыделительную систему.

Лечение ИТП Ургентная терапия Метилпреднизолон 0,5-1 г/сутки 3 дня м.б. в комбинации с в/венным иммуноглобулином Метилпреднизолон 0,5-1 г/сутки 3 дня м.б. в комбинации с в/венным иммуноглобулином При отсутствии эффекта или опасных для жизни кровотечениях (напр. в ЦНС) – рекомбинантный активированный фактор VII мкг/кг При отсутствии эффекта или опасных для жизни кровотечениях (напр. в ЦНС) – рекомбинантный активированный фактор VII мкг/кг

Лечение ИТП Терапия второй линии Cпленэктомия. Cпленэктомия. Выполняют не ранее, чем через 6 месяцев после установления диагноза, исходя из возможности достижения ремиссии в течение 6-12 месяцев. Спленэктомия требует предварительной профилактики инфекции, поскольку резко повышает риск инфекции. Спленэктомия требует предварительной профилактики инфекции, поскольку резко повышает риск инфекции. Необходима вакцинация конъюгированной, поливалентной вакциной против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и вакциной против Haemophilus influenzae b (Hib) за 4 недели (лучше) или через 2 недели после спленэктомии с последующей ревакцинацией в соответствии с существующими правилами. Необходима вакцинация конъюгированной, поливалентной вакциной против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и вакциной против Haemophilus influenzae b (Hib) за 4 недели (лучше) или через 2 недели после спленэктомии с последующей ревакцинацией в соответствии с существующими правилами. У пациентов, получавших ритуксимаб в предшествующие 6 месяцев вакцинация неэффективна. У пациентов, получавших ритуксимаб в предшествующие 6 месяцев вакцинация неэффективна.

Лечение ИТП Терапия второй линии Наличие противопоказаний к спленэктомии или отсутствие согласия пациента на операцию делают необходимым применение медикаментозной терапии второй линии. Наличие противопоказаний к спленэктомии или отсутствие согласия пациента на операцию делают необходимым применение медикаментозной терапии второй линии.

Лечение ИТП Терапия второй линии Ритуксимаб применяют в дозе 375 мг/м 2 1 раз в неделю, 4 недели. Ритуксимаб применяют в дозе 375 мг/м 2 1 раз в неделю, 4 недели. Меньшие дозы 100 мг/м 2 1 раз в неделю, 4 недели, также дают эффект, но он более отсрочен.

Лечение ИТП Терапия второй линии Циклоспорин А в дозе 5,0 мг/кг в день в течение 6 дней, затем 2,5-3,0 мг/кг/сутки под контролем уровня препарата в крови ( нг/мл). Эффективен в качестве монотерапии и в сочетании с преднизолоном. Циклоспорин А в дозе 5,0 мг/кг в день в течение 6 дней, затем 2,5-3,0 мг/кг/сутки под контролем уровня препарата в крови ( нг/мл). Эффективен в качестве монотерапии и в сочетании с преднизолоном.

Лечение ИТП Терапия второй линии Микофенолат мофетин – антипролиферативный иммуносупрессор – назначают в прогрессирующих дозах от 250 мг до 1000 мг/сутки 2 раза в неделю в течение 3 недель. Микофенолат мофетин – антипролиферативный иммуносупрессор – назначают в прогрессирующих дозах от 250 мг до 1000 мг/сутки 2 раза в неделю в течение 3 недель. Даназол – андроген – назначают в дозе 200 мг 2-4 раза в сутки (10-15 мг/кг/сутки per os). Даназол – андроген – назначают в дозе 200 мг 2-4 раза в сутки (10-15 мг/кг/сутки per os). Дапсон – препарат для лечения лепры – применяют в дозе мг/сут. перорально. Дапсон – препарат для лечения лепры – применяют в дозе мг/сут. перорально.

Лечение ИТП Терапия второй линии Азатиоприн 150 мг/сутки (1-2 мг/кг/сут). Азатиоприн 150 мг/сутки (1-2 мг/кг/сут). Циклофосфамид в дозе 1-2 мг/кг в сутки per os минимум 16 недель или внутривенно 0,3-1,0 г/м введения каждые 2-4 недели. Назначают пациентам, резистентным к кортикостероидам и/или спленэктомии. Циклофосфамид в дозе 1-2 мг/кг в сутки per os минимум 16 недель или внутривенно 0,3-1,0 г/м введения каждые 2-4 недели. Назначают пациентам, резистентным к кортикостероидам и/или спленэктомии. Винкристин 1-2 мг в неделю, 1-3 недели (до 6 мг). Винкристин 1-2 мг в неделю, 1-3 недели (до 6 мг).

Лечение ИТП Терапия второй линии Агонисты рецепторов тромбопоэтина – элтромбопаг Элтромбопаг («Револейд») непептидный препарат для перорального приема, назначается в дозах 25, 50 и 75 мг/сутки. Агонисты рецепторов тромбопоэтина – элтромбопаг Элтромбопаг («Револейд») непептидный препарат для перорального приема, назначается в дозах 25, 50 и 75 мг/сутки.

Лечение ИТП Лечение пациентов в рецидиве после терапии 1-й или 2-й линий Около 20% пациентов не имеют гемостатически достаточного уровня тромбоцитов после спленэктомии или медикаментозной терапии 1-й или 2-й линий Около 20% пациентов не имеют гемостатически достаточного уровня тромбоцитов после спленэктомии или медикаментозной терапии 1-й или 2-й линий 10-20% ответивших на спленэктомию рецидивируют % ответивших на спленэктомию рецидивируют. Небольшая часть этих пациентов могут быть относительно толерантны к глубокой тромбоцитопении (менее 10 х 10 9 /л) с сохранением удовлетворительного качества жизни. Небольшая часть этих пациентов могут быть относительно толерантны к глубокой тромбоцитопении (менее 10 х 10 9 /л) с сохранением удовлетворительного качества жизни. Однако у большинства пациентов на фоне глубокой тромбоцитопении сохраняется кровоточивость, низкое качество жизни, высокий риск смерти. Однако у большинства пациентов на фоне глубокой тромбоцитопении сохраняется кровоточивость, низкое качество жизни, высокий риск смерти.

Лечение ИТП Лечение пациентов в рецидиве после терапии 1-й или 2-й линий Комбинированная химиотерапия. Комбинированная химиотерапия. циклофосфамид в дозе мг в день внутривенно в 1 – 5 или 7-й дни с преднизолоном в дозе 0,5-1,0 мг/кг/сутки перорально в 1-7 дни, циклофосфамид в дозе мг в день внутривенно в 1 – 5 или 7-й дни с преднизолоном в дозе 0,5-1,0 мг/кг/сутки перорально в 1-7 дни, винкристин в дозе 1-2 мг внутривенно в 1 день и азатиоприном в дозе 100 мг/сутки перорально в 1-5 или 7-й дни, либо этопозидом в дозе 50 мг/сутки перорально в 1-7 дни. винкристин в дозе 1-2 мг внутривенно в 1 день и азатиоприном в дозе 100 мг/сутки перорально в 1-5 или 7-й дни, либо этопозидом в дозе 50 мг/сутки перорально в 1-7 дни.

Лечение ИТП Лечение пациентов в рецидиве после терапии 1-й или 2-й линий Кэмпас 1H (антиCD52) – альтернатива для тяжелой рефрактерной ИТП, однако, препарат может вызывать тяжелую, зачастую жизнеугрожающую иммуносупрессию и требует проведение продолжительной антибактериальной, противогрибковой и противовирусной профилиактики. Кэмпас 1H (антиCD52) – альтернатива для тяжелой рефрактерной ИТП, однако, препарат может вызывать тяжелую, зачастую жизнеугрожающую иммуносупрессию и требует проведение продолжительной антибактериальной, противогрибковой и противовирусной профилиактики. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может индуцировать ремиссию у пациентов с хронической рецидивирующей рефрактерной ИТП с геморрагическими проявлениями, однако сопровождается потенциально фатальной токсичностью Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может индуцировать ремиссию у пациентов с хронической рецидивирующей рефрактерной ИТП с геморрагическими проявлениями, однако сопровождается потенциально фатальной токсичностью Оптимальным методом лечения для пациентов с рецидивом после терапии 1-й или 2-й линий является применение агонистов рецепторов тромбопоэтина. Элтромбопаг («Револейд») применяют в дозе мг ежедневно перорально. Элтромбопаг («Револейд») применяют в дозе мг ежедневно перорально.