ГП «Государственный фармакологический центр» МОЗ Украины Ольга Баула Государственная регистрация лекарственных средств – один из основополагающих элементов обеспечения качества лекарств ГП «Государственный фармакологический центр» МОЗ Украины Ольга Баула 16 октября 2008, Киев

Регистрация лекарственных средств Государственное регулирование лекарственных средств Регулирование лекарственных средств – совокупность законодательных, админи- стративных, технических элементов, которые, предпринимает государство для обеспечения эффективности, безопасности и качества лекарственных средств, а также для предоставления точной и достоверной информации о препарате врачу и пациенту. 2

Цель Государственного регулирования Директива Европейского Парламента и Совета ЕС 2001 /83 / EC «Основной целью любых правил, регулирующих разработку, производство, распределение и использование лекарственных препаратов, должна быть защита здоровья людей. Однако, средства, используемые для достижения этой цели не должны препятствовать развитию фармацевтической промышленности или торговле лекарственными препаратами…» Директива Европейского Парламента и Совета ЕС 2001 /83 / EC «Основной целью любых правил, регулирующих разработку, производство, распределение и использование лекарственных препаратов, должна быть защита здоровья людей. Однако, средства, используемые для достижения этой цели не должны препятствовать развитию фармацевтической промышленности или торговле лекарственными препаратами…» Регистрация лекарственных средств 3

Последствия слабой регуляторной системы Нерациональное использование и назначение лекарственных средств Наличие в обращении некачественных, неэффективных, небезопасных, фальсифицированных лекарственных средств. Слабое развитие отечественной фармацевтической промышленности Нерациональное использование и назначение лекарственных средств Наличие в обращении некачественных, неэффективных, небезопасных, фальсифицированных лекарственных средств. Слабое развитие отечественной фармацевтической промышленности Регулирование лекарственных средств находится в области социальной политики, которая регламентирует деятельность фармацевтического сектора с целью достижения социальных целей, задекларированных государством. Регистрация лекарственных средств 4

Четыре измерения регулирования лекарственных средств (по определению ВОЗ) Регистрация лекарственных средств 5 Полномочия и возможности Административные элементы Технические элементы - Законодательство, - Человеческие ресурсы - Финансы - Инфраструктура - Стандарты - Спецификации - Руководства - Процедуры Регуляторные функции Регуляторные функции - Лицензирование - Сертификация - Инспектирование - Оценка и регистрация ЛС - Мониторинг качества ЛС - Контроль продвижения и рекламы ЛС - Мониторинг побочных реакций на ЛС Уровень регулирования - Центральный - Региональный

Государственная регистрация лекарственных средств в Украине Регистрация лекарственных средств 6 «Лекарственные препараты разрешены к медицинскому применению в Украине после их государственной регистрации» (Закон Украины «О лекарственных средствах» ст. 9) Государственная регистрация – процедура, которая проводится в соответствии с требованиями действующего законодательства с целью предоставления разрешения для медицинского применения лекарственного средства. Государственную регистрацию осуществляет МЗ Украины на основании результатов экспертизы, проведенной в Государственном фармакологическом Центре МЗ Украины. «Лекарственные препараты разрешены к медицинскому применению в Украине после их государственной регистрации» (Закон Украины «О лекарственных средствах» ст. 9) Государственная регистрация – процедура, которая проводится в соответствии с требованиями действующего законодательства с целью предоставления разрешения для медицинского применения лекарственного средства. Государственную регистрацию осуществляет МЗ Украины на основании результатов экспертизы, проведенной в Государственном фармакологическом Центре МЗ Украины.

Законодательная база в сфере регистрации лекарственных средств Регистрация лекарственных средств 7 Закон Украины (с изменениями от Y к ст. 9) Постановление КМУ 376 от (с изменениями 503 от , 1277 от , 372 от ) Приказы МЗ Украины: 500 от от от от (с изменениями приказ 95 от , 536 от от от от от от от от от от

Процессы гармонизации в системе регистрации ЛС Регистрация лекарственных средств 8 Регуляторные требования, принятые в Украине, по регистрации лекарственных средств разработаны в соответствии с Директивами ЕС Руководствами ЕМЕА Рекомендациями WHO Директивами ЕС Руководствами ЕМЕА Рекомендациями WHO

Фармацевтический сектор Украины Регистрация лекарственных средств 9 Регистрационные свидетельства Готовые ЛС (FPP) ЛС в упаковке «in bulk» 872 Субстанции (API) 1241 Отечественные – 3322 (25,6%) Зарубежные – 7547 (58,1%) Отечественные – 101 (0,8%) Зарубежные – 761 (5,9%) Отечественные – 192 (1,5%) Зарубежные – 1049 (8,1%)

Регистрационное досье Регистрация лекарственных средств 10 Регистрационное досье – комплект подробных сведений и документов, которые касаются материалов доклинического изучения, клинических испытаний лекарственных средств и их экспертиз, которые в полной мере характеризуют эффективность, безопасность и качество лекарственного средства. «Владелец лицензии на производство обязан производить лекарственные средства так, чтобы обеспечить их соответствие своему предназначению, требованиям регистрационного досье» (Руководство , Надлежащая производственная практика) Регистрационное досье – комплект подробных сведений и документов, которые касаются материалов доклинического изучения, клинических испытаний лекарственных средств и их экспертиз, которые в полной мере характеризуют эффективность, безопасность и качество лекарственного средства. «Владелец лицензии на производство обязан производить лекарственные средства так, чтобы обеспечить их соответствие своему предназначению, требованиям регистрационного досье» (Руководство , Надлежащая производственная практика)

Структура регистрационного досье Регистрация лекарственных средств 11 Директива 2001/83/ЕЕС (Приказ МОЗ Украины 426) Часть I. Резюме регистрационного досье А. Административная информация В. Краткая характеристика лекарственного средств С. Отчет экспертов Часть II. Химическая, фармацевтическая и биологическая документация Часть III. Фармакологическая и токсикологическая документация Часть IV. Клиническая документация Общий технический документ (ОТД) (Приказ МЗ Украины 426) Модуль 1. Административная информация Модуль 2. Резюме ОТД Модуль 3. Качество Модуль 4. Отчеты о доклинических исследованиях Модуль 5. Отчеты о клинических исследованиях Директива 2001/83/ЕЕС (Приказ МОЗ Украины 426) Часть I. Резюме регистрационного досье А. Административная информация В. Краткая характеристика лекарственного средств С. Отчет экспертов Часть II. Химическая, фармацевтическая и биологическая документация Часть III. Фармакологическая и токсикологическая документация Часть IV. Клиническая документация Общий технический документ (ОТД) (Приказ МЗ Украины 426) Модуль 1. Административная информация Модуль 2. Резюме ОТД Модуль 3. Качество Модуль 4. Отчеты о доклинических исследованиях Модуль 5. Отчеты о клинических исследованиях

Структура регистрационного досье генерического ЛС Регистрация лекарственных средств 12 Модуль 1. Административная информация Модуль 2. Резюме Модуль 3. Качество Модуль 1. Административная информация Модуль 2. Резюме Модуль 3. Качество 3.2.S. Действующее вещество 3.2.S.1. Общая информация 3.2.S.2. Производство 3.2.S.3. Характеристики 3.2.S.4. Контроль действующего вещества 3.2.S.5. Стандартные образцы или вещества 3.2.S.6. Система упаковка/укупорка 3.2.S.7. Стабильность 3.2.S. Действующее вещество 3.2.S.1. Общая информация 3.2.S.2. Производство 3.2.S.3. Характеристики 3.2.S.4. Контроль действующего вещества 3.2.S.5. Стандартные образцы или вещества 3.2.S.6. Система упаковка/укупорка 3.2.S.7. Стабильность 3.2.Р. Лекарственное средство 3.2.Р.1. Описание и состав 3.2.Р.2. Фармацевтическая разработка 3.2.Р.3. Производство 3.2.Р.4. Контроль вспомогательных веществ 3.2.Р.5. Контроль лекарственного средства 3.2.Р.6. Стандартные образцы и вещества 3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка 3.2.Р.8. Стабильность 3.2.Р. Лекарственное средство 3.2.Р.1. Описание и состав 3.2.Р.2. Фармацевтическая разработка 3.2.Р.3. Производство 3.2.Р.4. Контроль вспомогательных веществ 3.2.Р.5. Контроль лекарственного средства 3.2.Р.6. Стандартные образцы и вещества 3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка 3.2.Р.8. Стабильность Биодоступность / Биоэквивалентность Директива 2003/63/ЕЕС (Приказ МОЗ Украины 426) Common Technical Document (CTD)

Регистрация лекарственных средств 13 Полная и независимая заявка для инновационного ЛС Подача регистрационного досье в ДФЦ Эксперт - секретарь Модуль 1, 2 или Часть 1 Модуль 3 или Часть 2 Модуль 4 или Часть 3 Модуль 5 или Часть 4 Экспертиза административных данных Экспертиза исследований качества ЛС Экспертиза доклинических исследований Экспертиза клинических исследований Рассмотрение на Совете Эксперт-секретарь Докладчик Штатные эксперты Испытательная лаборатория Проект приказа МОЗ Оформление материалов для подготовки приказа МОЗ и для архива Приказ МОЗ Выдача регистрационного свидетельства Внештатные эксперты

Регистрация лекарственных средств 14 Проведение экспертизы регистрационного досье генерического ЛС Подача регистрационного досье в ДФЦ Модуль 1, 2 Модуль 3 Отчет исследования по биоэквивалентности Экспертизаадминистративных данных и резюме Экспертизаисследований качества ЛС Экспертиза отчета исследования по биоэквивалентности Рассмотрение на Совете Проект приказа МОЗ Испытательная лаборатория Оформление материалов для подготовки приказа МОЗ и для архива Эксперт-секретарь Штатные эксперты Докладчик Приказ МОЗ Выдача регистрационного свидетельства Эксперт - секретарь

Регистрация лекарственных средств 15 Инновационный лекарственный препарат Генерический лекарственный препарат GMP GLP Фармацевтическая разработка Доклиническое исследование Производство GCP GMP Клинические испытания Фармацевтическая разработка, подтверждающая фармацевтическую эквивалентность или альтернативность GMP GLP, GCP Оценка эквивалентности методами in vivo и/или in vitro GMP Производство

Регистрация лекарственных средств 16 Идентичность каче- ственных и количестве- нных характеристик ДВ Идентичность лекарственной формы Идентичность или подобность состава ВВ Эквивалентность фармразработки Эквивалентность специ- фикаций качества и тре- бований к производству (GMP) Соответствие молярного количества действующего компонента ДВ ДВ имеет другую хими- ческую модификацию (другие соли или эфиры) Другая лекарственная форма (таблетки, капсу- лы) Эквивалентность фармразработки Эквивалентность специ- фикаций качества и тре- бований к производству (GMP) Два препарата биоэквивалентные, если они: Фармацевтически эквивалентны или фармацевтически альтернативны Имеют подобную биодоступность Обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность при назначении в одной и той же молярной дозе Взаимозаменяемость Основной аспект качества генерического ГЛС - терапевтическая взаимозаменяемость

Регуляторные требования в Украине по оценке эквивалентности генериков Регистрация лекарственных средств 17 Постановление Кабинета Министров Украины от (с изменениями и дополнениями) Приказ МОЗ Украины от (с изменениями и дополнениями) Приказ МОЗ Украины от Руководство 42 – «Руководство по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Исследования биодоступности и биоэквивалентности» Государственная Фармакопея Украины – 1-е издание – Дополнение «Исследование биодоступности и биоэквивалентности генерических лекарственных средств»

Регистрация лекарственных средств 18 Алгоритм доказательства эквивалентности Референтный препарат Генерический препарат Не менее 3 серий, из которых выбирают серию с промежуточными результатами по тесту «Растворение» Не менее 1/10 промышленной серии или промышленная серия (

Методы оценки взаимозаменяемости и критерии их выбора Регистрация лекарственных средств 19 Фармакокинетические испытания – для препаратов системного действия, для которых возможно определить концентрации ДВ в биологических жидкостях Фармакодинамические испытания – для препаратов, для которых невозможно определить концентрации ДВ в биологических жидкостях, но возможно оценить значимые фармакодинамические показатели, вызываемые ЛС Сравнительные клинические испытания – для препаратов, для которых невозможно определить фармакокинетические параметры или получить соответствующие фармакодинамические точки Исследования in vitro – для препаратов в твердой дозированной форме немедленного высвобождения системного действия

Сравнительный фармакокинетические исследования Биоэквивалентность (БЭ) Регистрация лекарственных средств 20 Отчет о исследовании по биоэквивалентности генерического ЛС Статистический анализ GSP Клинические испытания на здоровых добровольцах GCP Биоаналитическая оценка GLP

Сравнительные исследования in vitro Регистрация лекарственных средств 21 Биовейвер – это процедура, посредством которой производится регистрация ЛС в твердой дозированной форме на основе биофармацевтической системы классификации (БСК) и результатов сравнительных исследований in vitro с использованием теста «Растворение» Растворение ГЛС (FPP) Растворимость ДВ (API) Степень проникновения ДВ (API) Препараты зарегистрированные по процедуре биовейвер Диазепам Ацетилсалициловая кислота Летрозол

Результат экспертизы в ДФЦ Регистрация лекарственных средств 22 Приказ МЗ Украины 426 от «3.12. По результатам экспертизы лекарственного средства ДФЦ составляет мотивированные выводы относительно его эффективности, безопасности и качества и рекомендует или не рекомендует лекарственное средство к государственной регистрации (перерегистрации), рекомендует к утверждению инструкцию для медицинского применения, и методы контроля качества лекарственного средства»

Фармаконадзор Регистрация лекарственных средств 23 Фармаконадзор – государственная система сбора, научной оценки и контроля информации о побочных реакциях ЛС в условиях обычного их использования с целью принятия соответствующих регуляторных решений относительно регистрации в стране. Доклинические исследования и клинические испытания не позволяют выявить весь спектр возможных побочных реакций ЛС За последние 40 лет с мирового фармацевтического рынка, по причинам, связанными с недостаточной безопасностью, было изъято более 130 препаратов В Украине по результатам контроля информации о побочных реакциях ЛС для 5 препаратов запрещено медицинское применение (фенацетин, циметидин, гемодез, фурацилин /пероральный/, кава-кава), а для 10 препаратов введено ограниченное медицинское применение

Изменения, вносимые в материалы регистрационного досье Регистрация лекарственных средств 24 Изменения типа IА и IБ – незначительные изменения (Приказ 426, доп. 5) Изменения типа II – незначительные изменения, которые не могут рассматриваться как изменения типа I Изменения, требующие новой регистрации (изменение действующего вещества, терапевтических показателей, дозы, лекарственной формы, способа применения)

Проблемы регистрации ЛС в Украине Регистрация лекарственных средств 25 Отсутствие координации элементов системы обеспечения качества ЛС на государственном уровне Отсутствие практики инспектирования производственных участков при регистрации лекарственных препаратов в Украине Отсутствие гарантий проведения качественных исследований эквивалентности как in vivo так и in vitro Недостаточное количество инновационных препаратов, которые могут быть выбраны как референтные Отсутствие официальных списков терапевтически эквивалентных ЛС (Orange Book) Отсутствие рациональной стандартизированной системы использования ЛС в фармакотерапии Отсутствие координации элементов системы обеспечения качества ЛС на государственном уровне Отсутствие практики инспектирования производственных участков при регистрации лекарственных препаратов в Украине Отсутствие гарантий проведения качественных исследований эквивалентности как in vivo так и in vitro Недостаточное количество инновационных препаратов, которые могут быть выбраны как референтные Отсутствие официальных списков терапевтически эквивалентных ЛС (Orange Book) Отсутствие рациональной стандартизированной системы использования ЛС в фармакотерапии

Регистрация лекарственных средств 26 Выводы Государственная регистрация лекарственных средств имеет основополагающее значение в обеспечении качества лекарственных средств Основные элементы обеспечения качества должны быть изложены производителем в материалах регистрационного досье Производство лекарственного средства должно осуществляться в полном соответствии с той информацией, которая представлена в материалах регистрационного досье и на основании которой принято решение о регистрации

Спасибо за внимание!