Клиническая фармация в эндокринологии (сахарный диабет)

Действие инсулина на обмен веществ Углеводный обмен: - транспорт глюкозы в инсулинозависимые клетки; - ускорение утилизации глюкозы в ц. Кребса; - стимуляция гликогенеза в печени и мышцах; - торможение гликогенолиза - торможение глюконеогенеза; Жировой обмен: - подавляет липолиз и кетогенез; - регулирует синтез жира. Белковый обмен: - стимулирует синтез белка

Секреция инсулина у здорового человека

Этиология сахарного диабета Генетические факторы; Вирусные инфекции (корь, краснуха, паротит, грипп); Острый стресс; Ожирение

Клинико-патогенетические аспекты СД Изменения углеводного обмена Дефицит инсулина Гипергликемия Глюкозурия Полидипсия Полиурия Дефицит энергии Полифагия Слабость Гипокалиемия Дегидратация

Клинико-патогенетические аспекты СД Изменения белкового обмена Дефицит инсулина Полиурия Похудание Увеличение синтеза мочевины Торможение анаболизма, катаболизм белков Дегидратация

Клинико-патогенетические аспекты СД Изменения липидного обмена Дефицит инсулина Липолиз Кетонемия Угнетение сознания Нарушения дыхания Похудание Накопление β – оксимасляной кислоты Запах ацетона: - выдыхаемого воздуха; - мочи; Ацидоз крови Дегидратация

Диабетическая ангиопатия – генерализованное поражение кровеносных сосудов при СД: - макроангиопатия (атеросклероз); - микроангиопатия (утолщение базальной мембраны капилляров, их расширение, гемостаз) Патогенетические механизмы гипергликемии: Активация протеинкиназы С, фермента регулирующего синтез основного вещества сосудистой мембраны и др. Стимулирование образования кетоальдегидов свободных радикалов (оксидативный стресс) Гликозилирование белков (рецепторных, ферментов, циркулирующих) Активация альдозоредуктазы (превращает глюкозу в сорбитол)

Диабетическая стопа

Отличие в действии препаратов инсулина от эндогенного инсулина обусловлено: Препараты вводятся в подкожно-жировую клетчатку, а не в систему воротной вены В Длительное всасывание препаратов может сопровождаться эпизодами гиперинсулинемии и гипогликемии Препарат в равной мере поступает в печень и органы-мишени, что уменьшает значение печени как депо гликогена

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ИНСУЛИНОВ Вид инсулина Начало действия Максимальный эффект Продолжительность действия Короткого действия мин 1,5 – 3 час 8 – 12 час Средней продолжительности 1 – 1,5 час 4 –8 час 14 – 18 час Длительного действия 2,0 – 2,5 час 6 –12 час 16 – 20 час Аналоги ультракороткого действия мин 0,5 –1,5 час 3 – 5 час Безпиковые аналоги 1 – 3 час нет>18 –24 час

ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ Гипогликемии (

КРИТЕРИИ КОМПЕНСАЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ I ТИПА Показатели КомпенсацияСубкомпенсация Декомпенсация Hb Alc, % Гликемия натощак, ммоль/л Постпрандиальная гликемия (через 2 часа после еды), ммоль/л 6,0-7,0 5,9-6,0 7,5-8,0 7,1-7,5 6,1-6,5 8,1-9,0 7,5 6,5 9,0

Пероральные гипогликемические средства Производные сульфонилмочевины Первое поколение (не зарегистрированы в Украине). Карбутамид, Толазамид, Толбутамид, Хлорпропамид Второе поколение Глибенкламид (маниглид, манил, манинил) Гликлазид (глиорал, диабетон, диаглизид, гликладар, глюктам) Глипизид (глинез, глинез XL, минидиаб) Гликвидон (глюренорм) Препараты третьего поколения. Глимепирид (амарил, глибетик, глимепирид-луга, глипомар, глирид, диамеприд, диапирид, олтар, амикс, глимарил и др.)

Механизм действия производных сульфонилмочевины Панкреатический механизм стимуляция специфических рецепторов мембраны -клеток ПЖ, повышение активности АТФ-чувствительных К + каналов (К АТФ ), закрытие К АТФ,, деполяризация мембраны и открытие Са ++ каналов, увеличение концентрации внутриклеточного Са ++, усиление секреции инсулина. Внепанкреатическое действие: увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение их чувствительности; усиление транспорта глюкозы внутрь клеток; увеличение синтеза гликогена; торможение гликогенолиза и неоглюкогенеза; угнетение синтеза глюкагона

Фармакологические характеристики препарата глимепирид Мощное гипогликемическое действие; Максимальная стимуляции секреции инсулина после еды и минимальная натощак; Применение один раз в сутки независимо от приема пищи; Антиатерогенное действие; Положительное влияние на реологические свойства крови

Бигуаниды - Метформин (гликомет, глюкофаж, дианормет, метфогамма, сиофор) Торможение неоглюкогенеза; Увеличение потребления глюкозы инсулинозависимыми тканями; Увеличение количества рецепторов к инсулину; Повышение связывания инсулина с рецепторами; Активации белков - переносчиков глюкозы внутри клетки; Уменьшение всасывания глюкозы из кишечника; Снижение избыточной массы тела; Снижение уровня атерогенных фракций липидов; Понижение артериального давления у гипертоников

Противопоказания к приему бигуанидов Диабетический кетоацитоз Нарушение функции почек (креатинин крови ммоль/л) Предстоящее внутривенное введение рентгеноконтрастных средств Поражения печени Выраженная патология сердечно-сосудистой системы Острые стрессовые состояния (инфекции, операции, травмы) Выраженные поздние осложнения диабета (микроангиопатии) Злоупотребление алкоголем Пожилой и старческий возраст Тяжелое общее состояние (недостаточное питание, дегидратация) Беременность Фолиево-, В 12 - и железодефицитные состояния.

Тиазолидиндионы: Розиглитазон (авандия, диаглитазон, роглит) Пиоглитазон (нилгар, пиоглар, пиоз, пионорм) Повышают чувствительность тканей к инсулину. Действуют как агонисты на рецептор ядра клетки, играющий важную роль в действии инсулина в жировой и мышечной ткани, печени. Это приводит к увеличению поступления глюкозы в клетку, снижению гликемии как натощак, так и после еды.

Производные инсулотропной АК: натеглинид (старликс) Конкурентно взаимодействует с сульфонилмочевинными рецепторами бета- клеток. Отличается высокой селективностью, короткой связью с рецепторами (несколько секунд) и коротким сроком действия (секреция инсулина до 15 минут)

Производные бензойной кислоты: репаглинид (новонорм) Действует на собственные рецепторы бета- клеток. Сахароснижающий эффект начинается через 10 мин после приема, достигает максимума через 2 часа. Длительность действия 4 часа. 8% метаболитов выделяется через почки, что делает его пригодным к употреблению при диабетической нефропатии.

Прочие препараты Ингибиторы - глюкозидазы - Глюкобай (акарбоза); Ингибиторы альдозоредуктазы: Изодибут; Арсеник комп иов-диабет; Арфазетин; Садифит; Фасоли створки плодов; Черники побеги

Основные направления патогенетической терапии сахарного диабета 2 типа Стимулирование инсулиновой секреции: - производные сульфонилмочевины - производные бензойной кислоты (новонорм) - производные инсулотропной кислоты (старликс) Уменьшение инсулинорезистентности: - тиазодидинедионы (розиглитазон, пиоглитазон) - бигуаниды (метформин) Торможение глюконеогенеза: - бигуаниды (метформин) - тиазодидинедионы (розиглитазон, пиоглитазон) Замедление всасывания глюкозы в кровь: - ингибиторы - глюкозидазы (глюкобай)

Критерии выбора перорального сахароснижающего препарата Достаточное сахароснижающее действие Хорошая переносимость больным Экономное расходование эндогенных запасов инсулина Минимальный риск развития вторичной сульфамидорезистентности

Тактика ведения больных СД II типа Инсулин + глимепирид + тиазолидинедионы Контроль углеводного обмена, Коррекция дозы ССС Глимепирид + тиазолидинедионы + инг. -глюкозидаз Глимепирид Арфазетин, инг. -глюкозидаз, тиазолидинедионы, пр.инсулотропной кислоты Диета + физическая активность Компенсация Декомпенсация

КРИТЕРИИ КОМПЕНСАЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ II ТИПА Показатели КомпенсацияСубкомпенсация Декомпенсация Hb Alc, % Гликемия натощак, ммоль/л Постпрандиальная гликемия (через 2 часа после еды), ммоль/л 6,0-6,5 5,0-5,5 7,5 6,6-7,0 5,6-6,6 7,5-9,0 7,0 6,5 9,0

Взаимодействие сахароснижающих препаратов с некоторыми лекарственными средствами Снижают гипогликемический эффект: Гепарин Глюкокортикоиды Гормональные контрацептивы Диуретики (тиазидные) Кортикостероиды для системного применения Никотин Препараты для общей анестезии Противоэпилептические средства

Взаимодействие сахароснижающих препаратов с некоторыми лекарственными средствами Усиливают гипогликемический эффект: Салициловая кислота и ее производные Алкоголь Андрогенные препараты Ацетазоламид Ингибиторы МАО Клофибрат Препараты лития Неселективные -адреноблокаторы

Взаимодействие сахароснижающих препаратов с некоторыми лекарственными средствами Усиливают гипогликемический эффект: Стероиды анаболические Строфантин К Сульфаниламиды Тетрациклины Тиреоидные препараты Хинин Хлорохин Циклофосфамид