Бенберин В.В., Лебедев А. С., Бектаева Р. Р. Медицинский Центр Управления Делами Президента Республики Казахстан, Больница МЦ УДПРК, Медицинский университет Астаны

Предпосылки: Диспепсические симптомы входят в число самых распространенных жалоб со стороны желудка, которые предъявляют на протяжении жизни 25-40% населения Talley N.J. Zinsmeister A.R. a all., Gastroenterol 102: , 1992; Drossman D.A., Li Z., a all, Dig Dis Sci 38: Большинство этих жалоб объясняют функциональной диспепсией или ГЭРБ, в то время как малая часть имеет органическую природу и обусловлено состояниями из которых наиболее значимыми является инфекция Helicobacter pylori (HP) и атрофический гастрит, эти два состояния тесно связаны между собой. Heikkinen M.,Pikkarainen P., et al.,Scand J Gastroenterol. 31: , Malfertheiner P, Megraud F, et al.,European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 61: , Sipponen P, Kekki M, Haapakoski J, Ihamäki T and Siurala M: Int J Cancer 35: ,1985. HP является этиологическим агентом нескольких клинически значимых патологических состояний слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки и в 1994 году группа экcпертов IARC классифицировала HP-инфекцию как канцероген I группы для человека International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. Monogr Eval Carcinog Risks Hum 61: , Точный механизм, по которому НР –инфекция вызывает рак желудка пока остается невыясненным, но не вызывает сомнения тот факт, что НР-ассоциированный атрофический гастрит играет ключевую роль в его развитии Valle J, Kekki M, Sipponen P, Ihamäki T and Siurala M: Scand J Gastroenterol 31: , Поскольку процесс развития предраковых заболеваний занимает несколько десятилетий, перспективы их раннего обнаружения благоприятны, но проблема заключается в отсутствии подходящего теста для скрининга рака желудка, причем симптомы появляются в течение короткого периода, предшествовавшего развитию РЖ, а 40% пациентов указывают на полное отсутствие диспепсических симптомов. Bornschein J, Selgrad M, Wex T, et al., BMC Gastroenterol :10. doi: / X

Предпосылки: Смертность от онкологических заболеваний в Казахстане занимает второе место в структуре смертности населения. Ежегодно от рака умирает порядка человек, из которых 42% – лица трудоспособного возраста. Наиболее часто встречающимися злокачественными новообразованиями в 2011 году в республике были рак молочной железы (11,6%), рак легкого (11,4%), рак кожи (10,7%), далее – рак желудка (РЖ) (8,8%), рак шейки матки (4,8%), рак пищевода (4,4%), гемобластозы (4,4%), рак ободочной (4,4%) и прямой кишки (4,1%). Наличие неблагоприятной тенденции, обещающей увеличение числа выявляемых на сегодняшний день случаев РЖ (n=3316) на 50% к 2030 г. В связи с недостаточностью современных технологий ранней диагностики и онконастороженности у населения и врачей только 46% больных со злокачественными новообразованиями выявляются на ранних стадиях опухолевого процесса (I–II стадии). Одним из перспективных направлений в ранней диагностике злокачественных новообразований является дальнейшее расширение спектра скрининговых программ по раннему выявлению рака основных локализаций. Программа развития онкологической помощи в Республике Казахстан на годы Постановление Правительства Республики Казахстан от 29 марта 2012 года 366

Методы используемые для диагностики заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта Доступные диагностические тесты используемые при наличии диспепсических симптомов включают эндоскопию желудочно-кишечного тракта, ультразвуковые исследования, внутрижелудочную рН-метрию, манометрию органов ЖКТ, электрогастроэнтерографию, биопсию, лучевую диагностику и тестирование на НР –инфекцию Гастроскопия (эзофагогастродуоденоскопия ЭГДС) достаточно информативное визуальное исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, это золотой стандарт диагностических методик, позволяющий выявлять НР- инфекцию, атрофию слизистой, кишечную метаплазию и дисплазию и их топографию Sipponen P, Kekki M, Haapakoski J, Ihamäki T and Siurala M: Int J Cancer 35: ,1985. Однако это инвазивная методика, причиняющая пациентам неудобство и тяжело ими воспринимаемая, является дорогостоящей, что вызывает потребность в быстром надежном, недорогом, и не инвазивном тесте для скрининга и мониторинга пациентов с симптомами диспепсии. Lomba-Viana R, Dinis-Ribeiro M, Fonseca F. et al.,. Eur J Gastroenterol Hepatol 24: 37-41, Germaná B, Di Mario F, Cavallaro LG, et al., Dig Liver Dis 37: , 2005.

Каскад Корреа – каскад предраковых изменений при атрофическом гастрите (50% всех случаев рака желудка) Нормальная слизистая Хронический активный гастрит Атрофический гастрит Кишечная метаплазия (типы I/II/III) Дисплазия Рак желудка Correa P, Haenszel W, Cuello C, Zavala D, Fontham E and Zarama G: Gastric precancerous process in a high risk population: cohort follow-up. Cancer Res 50: , Gastric cancer

Механизм запуска каскада Корреа Нормальная слизистая Острый гастрит Хронический гастрит Атрофический гастрит Рак желудка Язвенная болезнь Helicobacter pylori

Риск развития язвенной болезни и рака желудка у пациентов с гастритом разной локализации Риск развития РЖ и ЯБ зависит от локализации и выраженности атрофических изменений слизистой оболочки желудка: Легкий атрофический гастрит антрального отдела - риск развития язвенной болезни увеличивается в 22 раза по сравнению с общепопуляционным. При тяжелой атрофии слизистой оболочки тела желудка - риск развития рака желудка повышен в 5 раз. Тяжелые атрофических изменений в теле и в антральном отделе - риск развития рака желудка увеличивается в 90 раз. Sipponen et al. Int J Cancer 1985 and SJG 1989

Подходы к созданию не инвазивных методов исследования структуры и функции слизистой желуд ка Начало 80-х годов ХХ века: M. Samloff et al.; Miki K. et al. Разработка тестов по определению пепсиногенов в крови как простого и малоинвазивного метода оценки секреции желудка; Установлена корреляция между серологическим уровнем пепсиногенов и тяжестью поражения слизистой оболочки желудка, подтвержденная гистологически, позволили M. Samloff назвать этот метод «серологической гастробиопсией». Samloff M.I. et al. A study of the relationship between serum group pepsinogen levels and gastric acid secretion. Gastroenterology, Miki K., Ichinose M et al. : Serum pepsinogens as a screening test of extensive chronic gastritis. Gastroenterol Jpn 22: , Samloff M.I., Varis K, et al. : Relationships among serum pepsinogen I, serum pepsinogen II,and gastric mucosal histology. A study in relatives of patients with pernicious anemia. Gastroenterol 83: , 1982.

GastroPanel® test, Biohit Oyj Oksanen A, Sipponen P, et al : Scand J Gastroenterol 35: , Varis K, Sipponen P, et al; Scand J Gastroenterol 35: , Последняя разработка панели включает 4 тест-системы для определения сывороточного уровня: пепсиногена I; пепсиногена II; амидированного гастрина-17 и антител класса IgG к Helicobacter pylori с использованием методики ELISA

Пепсиноген I Главные клетки Пепсиноген I (Pg I) вырабатывается главными клетками тела желудка. Маркер состояния кислотопродуцирующей части СОЖ (тела). В норме сывороточный уровень пепсиногена-I мкг/л. Интерпретация: Является маркером заживления язвы; Является генетическим маркером дуоденальной язвы; при хеликобактерном гастрите (в начальной стадии развития воспалительного процесса); при атрофическом гастрите тела желудка (пропорционально тяжести).

Пепсиноген II Пепсиноген II (Pg II) вырабатывается во всех отделах желудка и двенадцатиперстной кишки. В норме сывороточный уровень пепсиногена II 3-10 мкг/л. Пепсиноген II маркер воспаления любой этиологии в желудке (наблюдается повышение сывороточного уровня Pg II). По мере увеличения тяжести атрофического гастрита с поражением тела желудка уменьшается соотношение PgI/PgII (в норме 3- 20) Интерпретация: при хеликобактерном гастрите; Маркер инфекции НР; Маркер эрадикации НР; Может использоваться в качестве скрининга гастрита дна-тела желудка при условии определения SPG I (соотношение SPgI/SPgII).

Гастрин-17 G-клетки Гастрин-17 вырабатывается G - клетками в антральном отделе желудка в ответ на стимуляцию несколькими факторами, включая белок пищи. В норме базальный уровень гастрина-17 составляет 2-10 пмоль/л, стимулированный гастрин-17 – 5-30 пмоль/л. Базальный (тощаковый) G-17 - Непрямой маркер базальной секреции НСL Стимулированный G-17 - Маркер количества и функции G-клеток При высокой кислотности в желудке базальный G-17 может не определяться необходима проба со стимуляцией для оценки наличия и тяжести атрофии. При снижении кислотопродукции под действие антисекреторных препаратов уровень гастрина-17 повышается (по механизму отрицательной обратной связи). При атрофии в антральном отделе уровень G-17 будет снижаться пропорционально степени атрофии. P.Sipponen, M.Harkonen, A.Alanko, O.Suovaniemi //Clin. Lab. – – Vol.48. – P

Гастрин 17 продолжение Секреция регулируется с помощью обратной связи HCl- гастрин: при гипохлоргидрии; при антисекреторной терапии; при неатрофическом хеликобактерном гастрите; при высокой кислотности; при тяжелом антральном атрофическом хеликобактерном гастрите; Является маркером предракового поражения желудка. HCl Кровь G-клеткиG-клетки G17 Гастрин-17 при пищеводе Баррета

Антитела Ig G к Helicobacter pylori Наличие АТ - специфический иммунный ответ макроорганизма. Новая тест – система компании «BIOHIT» для определения антител класса Ig G с уникальным антигеном, выделенным в лабораториях компании «BIOHIT», позволяет более надежно провести диагностику инфекции Helicobacter Pylori. Ig G 30 ИФЕ – отрицательный результат, Ig G 30 ИФЕ – положительный результат. Чувствительность диагностики с помощью определения Ig G – 98,8%, специфичность – 94%. Оценка эрадикации с помощью определения антител Ig G в срок через 3 месяца после лечения не уступает по чувствительности и специфичности инвазивным методам. Уровень АТ G уменьшается в 2 раза при успешной эрадикации. Helicobacter pylori. Pylorigastritis jpg (600 × 400 пикселей, размер файла: 96 КБ, MIME-тип: image/jpeg) Материал из Википедии свободной энциклопедии

Maastricht 3, 2005 Серологическая диагностика инфекции Helicobacter pylori – тест выбора при: Кровотечение из язвы; Атрофии слизистой желудка; MALT-лимфоме; Применение блокаторов протонной помпы и антибиотиков*. * Применение блокаторов протонной помпы является источником получения ложноотрицательных результатов при использовании всех диагностических тестов, кроме серологического, и должно быть прекращено min за 2 недели до проведения исследования.

«Гастро Софт»

Biohit GastroSoft® Отчет Данные пациента: ФИО С О.Г. ( 678); Дата рождения ; Возраст 48 Данные исследования: Дата забора материала ; Дата постановки анализа г. Пепсиноген I 3,0 мкг/л (норма: мкг/л); ПепсиногенII 1,0 мкг/л; Pg I/Pg II 3,0; Гастрин 17С 65,0 пикомоль/л; Гастрин 17Б 6,0 пикомоль/л ; Антитела к Нр 78 ИФЕ Положительный (норма < 38 ИФЕ) Трактовка результатов, в случае не леченной инфекции НР или неуспешно проведенной эрадикационной терапии: Атрофическиф гастрит тела желудка, вызванный инфекцией НР. Низкий риск развития рака желудка. -Очень низкий уровень PgI (менее 15) может указывать на тяжелую степень атрофии СОЖ. -Необходимо рассмотреть риск развития дефицита витамина В12 и наличие высокого содержания гомоцистеина. -Рекомендовано проведение лечения инфекции НР, если пациенту не была ранее проведена успешная эрадикационная терапия. -Рекомендовано проведение гастроскопии. Трактовка результатов, в случае успешной эрадикации инфекции НР: Атрофический гастрит тела желудка. Низкий риск развития рака желудка. Наличие инфекции НР маловероятно. -Очень низкий уровень PgI (менее 15) может указывать на тяжелую степень атрофии СОЖ. -Необходимо рассмотреть риск развития дефицита витамина В12 и наличие высокого содержания гомоцистеина. -Рекомендовано проведение гастроскопии. Рекомендуется проведение повторного обследования через 6 месяцев после окончания эрадикационной терапии. Это подтвердит успешность терапии и начало восстановления СОЖ.

«Гастро Панель» – первый диагностический тест у пациента с гастроэнтерологической патологией Оценка риска развития: рака желудка; язвенной болезни; гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Баррета; дефицита витамина B12 и высокого уровня гомоцистеина С помощью «Гастро Панели» можно дать рекомендации: по лечению инфекции H.Pylori проведению гастроскопии и гистологического исследования; определению уровня B12 и гомоцистеина «Гастро Панель» позволяет: распределить пациентов на группы, нуждающихся и не нуждающихся в прохождении гастроскопии. Использование «Гастропанели» поможет сократить число гастроскопий вдвое *. *Väänänen et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:

Клинические испытания Клинические испытания проводилось на базе Больницы Медицинского Центра Управления делами Президента Республики Казахстан в период сентябрь 2011 г. по октябрь 2012 г., общее число лиц принявших участие в исследовании составило 835 человек. Результаты исследований обобщены в статье: «Распространённость инфекции H.pylori и атрофического гастрита среди взрослых пациентов без клинических проявлений и с симптомами диспепсии в Казахстане. Скрининг на клинической базе с использованием панели сывороточных биомаркеров» В. Бенберин, Р.Бектаева, Р. Карабаева, А.Лебедев, К.Акимеева, L. Paloheimo, K. Syrjanen ANTICANCER RESEARCH 33: (2013)

Normal; N=217; 26.0 % Hp gastritis ; N=474; 56.8 % AG in antrum and corpus; N=10; 1.2 % AG in corpus; N= 38; 4.6 % GastroPanel in Kazakhstan. February cases analyzed AG in antrum; N=90; 11.4 % AG=severe atrophic gastritis Hp=Helicobacter pylori 20

834 subjects in Kazakshtan Advanced atrophic gastritis. High cancer risk. Gastroscopy mandatory. N=138 subjects (17 %) Non-atrophic H.pylori gastritis. Low cancer risk. Gastroscopy and/or eradication of H.pylori worth of consideration. N=474 subjects (57 %) Healthy and normal stomach mucosa. No risk of cancer or peptic ulcer. No need for prompt gastroscopy. N=217 subjects (26 %) GastroPanel in Kazakhstan. February cases analyzed 21

Severe atrophic gastritis in corpus; acid free stomach; N=38 GastroPanel in Kazakhstan. February cases analyzed. Histogram – age (years) All 832 subjects 22

Заключение: В целом, результаты, полученные для этой когорты с помощью панели биомаркеров, оказались очень настораживающими, так как выявили чрезвычайно высокую распространенность HP-инфекции (76,5% всех включенных случаев), а также высокую распространенность атрофического гастрита (14,1%). С учетом того, что эти два состояния представляют собой единственные наиболее важные факторы риска РЖ, эти данные прекрасно согласуются с высокой частотой встречаемости РЖ в Казахстане. Поскольку Гастро Панель является не инвазивным тестом позволяющим выявлять лиц, принадлежащих к группе риска по РЖ, он может послужить в качестве экономически эффективного средства для того, чтобы остановить нарастание заболеваемости РЖ в Казахстане, если использовать его в систематических популяционных скрининговых исследованиях.

«Гастро Панель» – первый диагностический тест у пациента с гастроэнтерологической патологией «Гастро Панель» позволяет поставить диагноз: инфекции Helicobacter pylori; атрофического гастрита и установить его локализацию. По данным мета-анализа сывороточные пепсиногены не подходят для скрининга РЖ, однако доказана их полезность для выявления пациентов, относящихся к группе риска по РЖ (Miki K: Gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method. Gastric Cancer 9: , 2006.). Эти специфические для желудка биомаркеры были рекомендованы международной группой экспертов для диагностики и скрининга атрофического гастрита. ( Agréus L, Kuipers EJ, Kupcinskas L, Malfertheiner P, Di Mario F, Leja M, Mahachai V, Yaron N, van Oijen M, Perez Perez G,Rugge M, Ronkainen J, Salaspuro M, Sipponen P, Sugano K and Sung J: Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritiswith stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol 47: , )

Серологические маркеры Биомаркер Пепсиноген IМаркер атрофии тела Pg I / Pg IIМаркер атрофии тела Пепсиноген IIМаркер воспаления и атрофии G-17 (стимулированный) Маркер антральной атрофии G-17 (базальный)Маркер повышенной кислотности (ГЭРБ, пищевод Барретта) Антитела H.Pylori Маркер инфекции Helicobacter pylori