Патогенетическое обоснование основных мероприятий противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией Фролова Ольга Петровна

При инфекционных болезнях, вакцинациях, развиваются аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительности замедленного типа) Это реакции преимущественным участием сенсибилизированных лимфоцитов. Замедление реакции на антиген объясняется необходимостью времени для скопления лимфоцитарных клеток (Т- и В-лимфоциты разных популяций, макрофаги, базофилы, тучные клетки) в зону действия чужеродного вещества. В чем суть проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией ?

Местные тканевые изменения могут быть выявлены через 2-3 ч после воздействия Аг. Проявляются начальным развитием гранулоцитарной реакции на раздражение, затем сюда мигрируют лимфоциты, моноциты и макрофаги, скапливающиеся вокруг сосудов. Наряду с миграцией идет пролиферация клеток в очаге аллергической реакции. Наиболее выражено гиперергическое воспаление через ч. Аллергические реакции замедленного типа

При развитии туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией ? ВИЧ, проникая в организм, поражает, главным образом, именно Т-лимфоциты. Таким образом, чем большее число Т-лимфоцитов поражено, тем меньше организм может противостоять микобактериям обеспечивать специфичные для туберкулеза реакции. Характер туберкулезного процесса и его клинические проявления у больных ВИЧ-инфекцией изменяются с нарастанием степени иммунодефицита, т.е., зависят от стадии ВИЧ-инфекции.

:512 1:256 1:128 1:64 1:32 1: Недели Годы CD4 T лимфоцитов в мм 3 Титр ВИЧ в плазме Острая инфекция Острая инфекция Широкое распространение вируса Локализация в лимфатических узлах Латентная инфекция Смерть Вторичные заболевания Конституциональные симптомы ( ) ( ) Естественное течение ВИЧ-инфекции

Стадии ВИЧ-инфекции (приказ 166 МЗ СР от 17 марта 2006 года) Стадия 1 - «Стадия инкубации» Стадия 2 - «Стадия первичных проявлений» Стадия 3 - «Субклиническая стадия» Стадия 4 - «Стадия вторичных заболеваний» Стадия 5 - «Терминальная стадия»

Как вирином ВИЧ поражает Т-лимфоциты Вирином ВИЧ Т-лимфоцит В ирус РНК СД 4 ДНК Ферменты: обратная транскриптаза, протеаза, интеграза,

В связи с тем, что ВИЧ поражает Т лимфоциты, несущие СД4 рецепторы, степень иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией в практическом здравоохранении оценивают по их числу в мм 3 методом проточной цитофлюориметрии. СД4 Т лимфоцитов более 500 в мм 3 СД4 Т лимфоцитов менее 500, но более 200 в мм 3 СД4 Т лимфоцитов менее 200 в мм 3

Жизненный цикл вируса в организме человека Жизненный цикл ВИЧ-1 в СД4 Т-лимфоцитах – 3 часа. За сутки СД4 Т-лимфоцит дает до 1000 новых вирионов. В 50 до 90% СД4 Т-лимфоцитов - вирус в неактивном состоянии, но полной латенции не бывает. СД4 Т-лимфоциты, продуцирующие ВИЧ, живут не более 3-х дней. Их убыль восполняют новые СД4 Т-лимфоциты. Относительное равновесие между продуцированием и гибелью клеток лет. Заражение других клеток идет путем межклеточного слияния. В кровь попадают 2% вирусов, остальные локализуются в л/узлах, селезенке и др. тканях. Макрофаги, дендритные клетки ВИЧ не разрушает. Они становятся резервуаром инфекции и защитой вируса от антител. Из монографии проф. Волчковой Е.В.

Схематичное изображение изменений иммунитета на протяжении ВИЧ-инфекции без АРТ Транзиторный иммунодефицит Стадии ВИЧ-инфекции

Транзиторный иммунодефицит СТАДИЯ 1 - ИНКУБАЦИИ Средняя продолжительность - 3 месяца с момента заражения В период инкубации антитела к ВИЧ отсутствуют. Вирус быстро размножается. Ст.1

Транзиторный иммунодефицит СТАДИЯ 2 – ПЕРВИЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ От появления антител к ВИЧ - продолжается 1 год Варианты течения : 2А - бессимптомное 2Б – острое, без вторичных заболеваний 2В – острое, с вторичными заболеваниями (15% от числа в 2Б) Ст.2

Транзиторный иммунодефицит Стадия 3 СТАДИЯ 3 - СУБКЛИНИЧЕСКАЯ Единственное клиническое проявление - ПГЛ Иммунный статус существенно не страдает Средняя продолжительность лет

При патологоанатомическом исследовании л/узлов выделяют три стадии развития патологического процесса, вызванного ВИЧ. Стадия 1. Фолликулярная гиперплазия в кортикальных и медуллярных зонах с многочисленными крупными фолликулами, которые содержат крупные клетки с высокой пролиферативной активностью с фигурами митоза и макрофаги. Паракортикальные зоны гиперплазированы, представлены в основном Т-лимфоцитами. Выраженная активация и пролиферация В-клеток.

Характерные клинические проявления измененных л/узлов: - симметрия, - множественность локализаций, - персистенция. Наиболее частые локализации измененных л/узлов - шейные, - подмышечные, - подчелюстные.

Стадия 2. Диффузная гиперплазия. Стирание обычной структуры л/узла. Фолликулов мало. Клеточный состав полиморфен: лимфоциты, плазмоциты, иммунобласты, эозинофилы. Периферические зоны утрачены. Деструкция дендритных клеток. Стадия 3. Лимфоидное истощение: л/узлы склерозированы, состоят из одной стромы, уменьшается число лимфоидных клеток. Синусы расширены. Сохраняются некоторые плазмоциты и иммунобласты. Большое число макрофагов с явлениями фагоцитоза. Аналогичная патология имеет место в селезенке, вилочковой железе, лимфоидном аппарате кишечника, в т.ч. в червеобразном отростке.

СТАДИЯ 4 – ВТОРИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Понятие «Вторичные заболевания ВИЧ-инфекции» Это патологические состояние, которые патогенетически связаны с ВИЧ-инфекцией, они значительно чаще развиваются на фоне иммунодефицита, обусловленного ВИЧ- инфекцией. Отдельные вторичные заболевания требуют различной степени иммунодефицита.

Основные вторичные заболевания ВИЧ-инфекции Туберкулез Пневмоцистоз Цитомегаловирусная инфекция Вируса простого герпеса инфекция Кандидоз Токсоплазмоз Саркома Капоши Микобактериозы Лимфомы неходжкинские Кокцидиомикоз Криптококкоз Криптоспородиоз Гистоплазмоз

Транзиторный иммунодефицит Первый этап - умеренный иммунодефицит Развиваются инфекции, вызванные патогенными возбудителями, при этом специфические пролиферативные процессы сохранены. Второй этап - тяжелый иммунодефицит Развиваются инфекции, вызванные: - патогенными возбудителями, при этом специфические пролиферативные процессы утрачиваются. - условно-патогенными возбудителями или оппортунистами Этап 1 - стадия 4А Этап 2 - стадии 4Б и 4В Вторичные заболевания у больных ВИЧ-инфекцией вызывают возбудители: - патогенные, - условно-патогенные (оппортунисты) т.е. они развиваются только при тяжелом иммунитете

Транзиторный иммунодефицит Стадия 4 СТАДИЯ 4 - ВТОРИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют: 4А Б 4В Без АРТ стадия 4 продолжается 4-6 лет. 4А 4Б 4В

Транзиторный иммунодефицит Стадия 5 СТАДИЯ 5 - ТЕРМИНАЛЬНАЯ Стадия продолжается 4-5 месяцев Ремиссии не бывает, несмотря на адекватно проводимое лечение.

Транзиторный иммунодефицит СТАДИЯ 1 - ИНКУБАЦИИ Средняя продолжительность - 3 месяца с момента заражения В период инкубации антитела к ВИЧ отсутствуют. Вирус быстро размножается. Ст.1

Транзиторный иммунодефицит СТАДИЯ 2 – ПЕРВИЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ От появления антител к ВИЧ - продолжается 1 год Варианты течения : 2А - бессимптомное 2Б – острое, без вторичных заболеваний 2В – острое, с вторичными заболеваниями (15% от числа в 2Б) Ст.2

Транзиторный иммунодефицит Стадия 3 СТАДИЯ 3 - СУБКЛИНИЧЕСКАЯ Единственное клиническое проявление - ПГЛ Иммунный статус существенно не страдает Средняя продолжительность лет

Распространенность ВИЧ-инфекции (по данным антенатальных центров) Найроби Эпидемия туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции Зарегистрированные новые случаи заболевания туберкулезом на 100 тыс. населения в год лет Эпидемия ВИЧ- инфекции Эпидемия туберкулеза

Транзиторный иммунодефицит Стадия 4 СТАДИЯ 4 - ВТОРИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют: 4А Б 4В Без АРТ стадия 4 продолжается 4-6 лет. 4А 4Б 4В

Проявления туберкулеза начинают изменяться на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (4Б, 4В,5) Это связано с изменением иммунного ответа на патогенный фактор, в частности на возбудителя туберкулеза. Организм не может дать адекватный характерный ответ в виде продуктивной реакции в пролиферативной фазе воспаления на микобактерии туберкулеза.

Патоморфологические особенности течения туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции

Обычно специфичные для туберкулеза элементы появляются в пролиферативной фазе воспаления Зона перифокального воспаления Гигантские клетки Пирогова-Лангханса Эпителиоидные клетки Гомогенный творожистый некроз - казеоз

Туберкулез на фоне ВИЧ-инфекции (биопсийный материал) Ю.Г. Пархоменко, Ю.Р.Зюзя ИКБ 2 г. Москва

При морфологическом исследовании на стадии ВИЧ-инфекции 4В туберкулезный процесс регистрируется преимущественно в виде: мелких не инкапсулированных очагов казеофикации или нагноения, содержащих обилие микобактерий

Патогенетические особенности течения туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ- инфекции Падение уровня клеточной защиты приводит к: - невозможности локализации инфекции в очаге; - быстрой диссеминации возбудителя туберкулеза

Клинические особенности течения туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции На первый план выступают явления интоксикации Кашель с мокротой нередко отсутствую В структуре форм туберкулеза преобладают диссеминированные процессы

На рентгенограммах больных, имевших диссеминированный туберкулез легких на поздних стадия ВИЧ-инфекции 19% У 19% на рентгенограммах только усиление легочного рисунка 100% 32% У 32% изменения на рентгенограммах на 4-14 недель позже появления выраженной интоксикации Исследование в России на генеральной совокупности в 1998 г. О.П.Фролова

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ ПОЛОСТЕЙ РАСПАДА У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, СОЧЕТАННЫМ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (в %) ранние стадии поздние стадии Исследование в России на генеральной совокупности в 1998 г. О.П.Фролова

ЧАСТОТА БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЯ НА ПОЗДНИЙ СТАДИЯХ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ (в %) Исследование в России на генеральной совокупности в 1998 г. О.П.Фролова

ЧАСТОТА БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ (в %) Исследование в России на генеральной совокупности в 1998 г. О.П.Фролова

ЧАСТОТА РЕГИСТРАЦИИ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛИНОВЫХ ПРОБ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, СОЧЕТАННЫМ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (в %) ранние стадии поздние стадии Исследование в России на генеральной совокупности в 1998 г. О.П.Фролова

ЧИСЛО СД4-ЛИМФОЦИТОВ В МКЛ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, СОЧЕТАННЫМ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ, В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ГОДАМ Период наблюдения – 2011 год >500 18,9% ,6% Период наблюдения год >50 >500 19,2% ,2% > ,4 33,5%

В каких случаях туберкулез следует рассматривать как свидетельство поздних стадий ВИЧ-инфекции: распространенный диссеминированный процесс (при течении ВИЧ-инфекции более года); при наличии выраженного иммунодефицита, подтвержденного лабораторными методами или диагностируемого на основании клинических проявлений (при течении ВИЧ-инфекции более года); при значительном снижении реактивности, регистрируемой при морфологическом исследовании тканей.

Клинические примеры определения стадии ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом

При определении стадии ВИЧ-инфекции важно дифференцировать генерализацию туберкулезного процесса: - в стадии первичных проявлений ВИЧ- инфекции (2В), - в стадии вторичных заболеваний (4Б,4В,5).

Схематичное изображение изменений иммунитета на протяжении ВИЧ-инфекции без АРТ Транзиторный иммунодефицит Стадии ВИЧ-инфекции

Противотуберкулезный стационар Больной 1, мужчина, 30 лет, временно не работает Жалобы: слабость, лихорадка до 39 0, кашель с выделением скудной мокроты, одышка при незначительной физической нагрузке.

Больной 1: мужчина, 30 лет, временно не работает Анамнез: Впервые туберкулез легких в апреле 2010 года. Обследован на ВИЧ-инфекцию - результат отрицательный. Лечение эффективно. В декабре 2011 года – ухудшение состояния. В январе 2012 в ПТУ выявлена ВИЧ-инфекция Заражение ВИЧ-инфекцией предположительно при введении наркотиков в течение последнего года Уровень СД 4 – 470 мм 3

Больной 1: мужчина, 30 лет, временно не работает Рентгенологическое исследование органов грудной полости

Больной 1: мужчина, 30 лет, временно не работает Выписка из протокола морфологического исследования шейного лимфатического узла: Очаги обширного некробиоза, эпителиоидные и моноцитарные элементы, единичные клетки Пирогова-Лангханса. Заключение: туберкулез шейного лимфатического узла

Больной 1: мужчина, 30 лет, временно не работает Диагноз: ВИЧ-инфекция. Стадия 2В. Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада, внутригрудных и периферических л/узлов, селезенки. МБТ+ в мокроте методом микроскопии и посева. Чувствительность к АБТ – сохранена. Орофаренгиальный кандидоз. Хронический вирусный гепатит С

Противотуберкулезный стационар Больной 2: мужчина, 38 лет, медработник Жалобы: слабость, лихорадка до 40 0, головокружение, боль в горле, увеличение шейных л/узлов, потеря веса более 10%.

Больной 2: мужчина, 38 лет, медработник Анамнез ВИЧ-инфекция выявлена в 2002 году Заражение ВИЧ-инфекцией предположительно в 1998 году при половом контакте. С октября 2012 г. лихорадка, СД мм 3 В ноябре 2012 на рентгенограмме легких - N В декабре боль в горле В январе диссеминированный ТБ легких лечение эффективно. В феврале неврологическая симптоматика

Больной 2: мужчина, 38 лет, медработник Рентгенологическое исследование органов грудной полости

Больной 2: мужчина, 38 лет, медработник МРТ головного мозга

Больной 2: мужчина, 38 лет, медработник Выписка из протокола морфологического исследования лимфатической системы: Фолликулы отсутствуют, выраженное разряжение лимфоидной ткани, синусы расширены, заполнены пластинчатыми эпителиоидной формы гистиоцитами. В большинстве лимфатических узлов, сливающиеся очаги казеозного некроза со слабо выраженной перифокальной эпителиоидно-гистиоцитарной реакцией. Заключение: туберкулез лимфатических узлов.

Больной 2: мужчина, 38 лет, медработник Диагноз ВИЧ-инфекция. Стадия 4В. Фаза прогрессирования. Диссеминированный туберкулез с поражением легких, гортани, периферических л/узлов, МБТ- Токсоплазмоз головного мозга

Когнитивные нарушения Когнитивные изменения: ухудшается память, особенно на ближайшие события. Снижается внимание. Нарушается праксис, речь. Появляются эмоциональные и поведенческие расстройства. В связи с этим, больные: - не могут в адекватной степени оценить тяжесть своего заболевания и необходимость лечения, - забывают принимать лекарственные препараты, - часто проявляют эмоциональное недержание (слабодушие, насильственный плач). Степень выраженности этих состояний у больных может колебаться в ту или иную сторону.

Патогенетическое обоснование ВИЧ поражает клетки нейроглии. Изменения - в подкорковых структурах: - демилиенизация, - глиоз, - энцефалит с гигантскими многоядерными клетками. В результате разобщаются связи коры мозга с подкорковыми структурами. На поздних стадиях могут развиваться нарушения абстрактного мышления и суждений. Хотя, очаговые нарушения высших корковых функций, как правило, не развиваются.

Прочие поражения нервной системы Синдромы: - подкорковый, - псевдобульбарный, - мозжечковый. Нарушение контроля тазовых функций: - недержание мочи, - парезы мышц конечностей, чаще негрубые, обычно не влияющие на функциональную активность больного.

Фролова Ольга Петровна