Примеры использования доказательной медицины в репродуктологии Боярский К.Ю. центр репродукции «Генезис», Санкт-Петербург кафедра акушерства и гинекологии, СПГПМУ 4 сентября 2014 г.

К 80-м годам XX века описательный подход в медицине стал утрачивать свое научное значение. Появилась настоятельная необходимость систематизировать подходы к диагностике и лечению заболеваний и сделать их более доказуемыми. Одной из первых книг в которой были применены эпидемиологические подходы для установления причинно- следственной связи между экологическими факторами и раком была книга Долла Р. и Пито Р. «Причины рака», Наукова думка, Киев, 1986 г. Стало ясным, что эпидемиологический подход может быть применен не только к инфекционным заболеваниям, но и к соматическим.

Следующим значительным шагом стал выход в издательстве «Медиа-Сфера» в 1997 году книги Флетчера Р. с соавт. «Клиническая эпидемиология (основы доказательной медицины)», в которой был изложен курс этой новой медицинской науки. Примерно в это же время начал издаваться «Международный журнал медицинской практики», в котором публиковались переводы зарубежных статей, удовлетворяющие строгие критерии доказательной медицины. К сожалению, статей в разделе «акушерство и гинекология» было крайне мало.

С 1999 года по 2006 год выходил журнал «Evidence-based Obstetrics and Gynecology» под редакцией Salim Daya. В этом журнале с позиций клинической эпидемиологии комментировались статьи по акушерству, гинекологии и лечению бесплодия. Интересна и причина по которой этот журнал закрылся. Ведущие журналы по акушерству и гинекологии перестали принимать работы, в которых отсутствовал подходы доказательной медицины.

Естественное течение внематочной беременности. Естественное течение болезни изучает один из разделов клинической эпидемиологии. Этот подход был плохо освещен в при обучении в отечественных медицинских вузах, хотя он достаточно известен. Впервые он был описан в разделе «Эпидемии» в корпусе книг Гиппократа. Этот подход включает в себя тщательное описание естественного течения болезни без внешнего воздействия.

Под выжидательной тактикой понимают наблюдением за клиническим состоянием женщины с установленным диагнозом внематочной беременности. Как же были установлены параметры для такого подхода. В 1995 году в журнале Fertility and Sterility была опубликована статья «Спонтанное разрешение внематочной беременности: естественное течение болезни». Из 301 женщины с внематочной беременностью за 5 летний период исследования 60 женщин удовлетворяли следующим критериям: -Клинически стабильное состояние -Отсутствие жалоб или они минимальные -Уровень ХГЧ был от 1500 до 3000 м Ед/л -Величина плодного пузыря в трубе не более 3 см в диаметре и нет признаков сердечной активности -При исследовании брюшной полости нет крови -Диагноз был поставлен по УЗИ и при диагностической лапароскопии. Каждые 48 часов брался ХГЧ. У 28 пациенток выжидательная тактика была успешной, уровень ХГЧ снижался в течении до 3 недель до трех недель, до уровня 5 мед/л. У 32 пациенток потребовалась вмешательство: назначение метотрексата или оперативная лапароскопия. У пациенток с уровнем ХГЧ менее 2000 меД/л выжидательная тактика была успешна в 60% случаев, при уровне ХГЧ более 2000 м Ед/л только в 6,7%. Таким образом изначальный уровень ХГЧ важен для прогноза успешности выжидательной тактики. Из 301 женщины у 28 пациентки внематочная беременность разрешилась спонтанно.

Возможно ли повышение вероятности рака яичников после лечения бесплодия? Рак яичников является наиболее грозным гинекологическим заболеванием. Если по своей встречаемости он уступает раку шейки матки и раку эндометрия, то смертности превосходит их. Плохая ранняя диагностика приводит к тому, что в большинстве случаев он определяется на III и IV стадиях и 5-летня выживаемость не превышает 25%. Известно, что повышенная вероятность развития этой опухоли связана с повышенной частотой овуляции, что встречается у нерожавших женщин и у женщин с бесплодием. С другой стороны пероральные контрацептивы уменьшают вероятность развития рака яичников. Эти данные позволили Fathalla M. сформулировать теорию «непрерывной овуляции. Т.е. состояние приводящее в повышенной частоте овуляции у женщины увеличивает вероятность рака яичников. Fathalla MF. Incessant ovulation--a factor in ovarian neoplasia? Lancet Jul 17;2(7716):163.

Широкое применение кломифенцитрата и высоких доз ФСГ при лечении бесплодия различного генеза резко поставило вопрос о возможной связи между применением этих препаратов и раком яичников. Со временем были описаны случаи и серии случаев.

Для решения вопроса о возможной связи бесплодия различного генеза и рака яичников американские исследователи провели работу по выявлению пациенток, обратившихся в клиники лечения бесплодия и у которых был установлена возможная причина. В исследование были включены данные женщин обследованных по поводу бесплодия с 1965 по 1988 годы. Из этих женщин у 8429 был произведен т.н. SIR (Standardized incidence ratio) анализ, т.е. стандартизированное отношение встречаемости заболевания и 95% доверительные интервалы к ним. Стандартизированное отношение встречаемости высчитывается как отношение встречаемости рака в данной группе по отношению к ожидаемой встречаемости этого заболевания у жительниц США. Эту ожидаемую встречаемость высчитывали по специальной программе которая была рассчитана с учетом возраста, расы и года возникновения заболевания Национальным Институтом Здоровья США (NIH USA).

Таким образом, согласно SIR (стандартизированное отношение встречаемости) анализу наличие бесплодия было ассоциировано с повышенной частотой рака яичников, также первичное бесплодие, отсутствие беременности в анамнезе, а также неизвестный исход лечения бесплодия. Также статистически значимо эндометриоз, ановуляция и трубный фактор повышали вероятность рака яичников.

Для определения возможного влияния терапии кломифенцитратом и гонадотропинами на той же группе пациенток был проведен анализ влияния этих препаратов на вероятность развития рака яичников.

Выяснилось, что связи между применением гонадотропинов и повышенной частотой рака яичников нет, в тоже время была найдена ассоциация между применением умеренных доз кломифенцитрата и раком яичников. При более глубоком анализе выяснилось, что те женщины, которые так и не забеременели при лечении бесплодия кломифенцитратом имеют повышенную частоту рака яичников.

Война мета-анализов В 1995 году редактор журнала Evidence-based Obstetrics and Gynecology Salim Daya опубликовал мета-анализ в котором были обобщены данные РКИ по сравнению чистого мочевого ФСГ и ЧМГ. В данном мета-анализе были обобщены данные 8 РКИ, 527 пациентов, ОШ на начатый цикл был в пользу мочевого ФСГ 1,71 (ДИ95% 1,12-2,62), абсолютный эффект лечения 8,5%(Daya S. et al.Follicle-stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin for in vitro fertilization cycles: a meta-analysis. Fertil Steril Aug;64(2):347-54). Однако, в 2003 году был опубликован Кохрейновский обзор в котором были обобщены данные 4 РКИ, 1214 пациентов, в которых были сравнены клинические данные по сравнению ЧМГ и рекомбинантного ФСГ. Выяснилось, что частота родов статистически не различались ОШ=1,27 (ДИ95% 0,98- 1,64)(Van Wely M. et al. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003973).

В 2011 году та же группа авторов опубликовала новый Кохрейновсий обзор и мета-анализ в котором были обобщены данные РКИ по сравнению эффективности мочевых и рекомбинантных гонадотропинов в процедурах ВРТ (van Wely M. et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev Feb 16;(2):CD005354). Были найдены 42 РКИ (9606 пациентов) в которых были сравнены частоты клинической беременности, в 28 РКИ были сообщены частоты родов и 32 данные по частоте СГЯ. Мета – анализ 28 работ, в которых были сообщены частоты родов показал, что рекомбинантный ФСГ не имеет преимуществ перед всеми другими видами гонадотропинов (ЧМГ, мочевой ФСГ, мочевой ВО-ФСГ и ВО-ЧМГ), 7339 пациентов, ОШ = 0,97 (ДИ95% 0,87-1,08). Авторы делают вывод, что при использовании рФСГ частота родов составляет 25%, тогда как при использовании других видов гонадотропинов она составляет от 22,5% до 26,5%. При отдельном анализе групп, статистически значимые различия были найдены только при сравнении рФСГ и ЧМГ, 11 РКИ, число пациентов 3197, ОШ=0,84 (ДИ95% 0,72-0,99).

ЧНЛ (число необходимое для получения одного дополнительного результата) ЧМГ+ВО-ЧМГрФСГ Роды Отсутствие родов Общее число циклов Частота события 0,250,22 Таким образом, нет значительных различий по частоте родов при применении препаратов как рекомбинантного так и мочевого происхождения. Выбор должен делаться на основании цены препарата и приемлемости лечения для пациентов.