ЭКО без СГЯ? Боярский К.Ю. центр репродукции «Генезис», Санкт-Петербург центр репродукции «Генезис», Санкт-Петербург кафедра акушерства и гинекологии, СПГПМУ 6 сентября 2014 г.

Определение СГЯ Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) потенциально летальное заболевание, которое встречается при увеличении яичников вследствие стимуляции и характеризуется переходом жидкости содержащей высокую концентрацию белков из кровеносных сосудов с третье пространство, обычно в брюшную полость. Принято выделять первичный СГЯ, связанный с назначением овуляторной дозы ХГЧ и вторичный, связанный с наступившей беременностью. Умеренный СГЯ встречается с частотой 5%, в 2% необходима госпитализация. Точная частота смертности от СГЯ неизвестна, однако согласно голландским данным она составляет около 3 на проведенных циклов ЭКО(*). * - Braat D. с соавт., Hum Repr, т. 25, стр б 2010

Патогенез СГЯ Стимуляция суперовуляции ХГЧ вызывает активацию в клетках гранулемы простагландинов, ингибинов и комплекса ренин-ангиотензин-альдостерон. Однако ведущую роль играет повышенный выброс васкулярного фактора роста (ВФР –VEGF), который через рецептор VEGFR-2 резко повышает проницаемость сосудов брюшины.

Классификация СГЯ, 2012, Levine Z. с соавт. Умеренный СреднийВыраженный Критический Вздутие живота РвотаМассивный асцит Напряженный асцит Тошнота Боли в животе ГидротораксГипоксемия Чувство тяжести Асцит при УЗИГематокрит > 45%Перикардит Яичники менее 5 см Гематокрит > 41%Лейкоциты > 15 млн/мл Гематокрит > 55% Лейкоциты > 10 млн/мл Олигоурия Лейкоциты > 25 млн/мл Яичники более 5 см Креатинин 1-1,5 мг/дл Олигоурия или анурия Клиренс креатинина > 50 мл/мин Креатинин > 1,5 мг/дл Дисфункция печени Клиренс креатинина < 50 мл/мин Анасарка Почечная недостаточность Яичники резко увеличены Тромбозы Острый респир. дистресс синдром

Первичные факторы риска развития СГЯ Фактор риска Критическое значение Уровень АМГ> 3,36 нг/мл Возраст пациентки< 33 лет СГЯ в предыдущих стимуляциях Средний и выраженный СГЯ с госпитализацией Мультифолликулярные яичники > 24 фолликулов в обоих яичниках Humaidan P, Quartarolo J, Papanikolaou EG: Preventing ovarian hyperstimulation syndrome: guidance for the clinician. Fertil Steril 2010, 94:389–400.

Вторичные факторы риска развития СГЯ (на день назначения ХГЧ) Фактор риска Критическое значение Число растущих фолликулов среднего размера > 13 фолликулов > 11 мм в диаметре или > 11 фолликулов > 10 мм в диаметре Высокий или быстро растущий уровень Е2 и большое число фолликулов Е2 > 5000 нг/л и /или > 18 фолликулов Число полученных ооцитов> 11 ооцитов Уровень ВФРНет клинически применяемых критериев Уровень ингибина ВПовышенный уровень ингибина В на 5 день стимуляции, на день назначения ХГЧ и 3 дня до Назначение ХГЧ для поддержки лютеиновой фазы Следует избегать Беременность Увеличивает риск вторичного СГЯ, особенно многоплодная

Предложенные методы профилактики СГЯ Метод профилактики Клиническое заключение Метформин у пациенток с СПКЯТребуется больше исследований Кортикостероиды Нет убедительных доказательств эффективности Глюконат кальция Требуется больше исследований Антагонисты ВФРМогут быть токсичны, требуется больше исследований Агонисты дофамина Есть доказательства клинической эффективности, уменьшают на 50% риск СГЯ Назначения агониста ЛГ-РГ в качестве триггера овуляции Есть доказательства клинической эффективности, могут полностью исключить СГЯ Назначение кисспептина Первые результаты обнадеживают

Применение агониста ЛГ-РГ в качестве триггера овуляции имеет богатую историю. Впервые этот подход был предложен в начале 70-х годов прошлого века (*). Однако, широкое применение длинного протокола с агонистами надолго заставило забыть эту возможность. С внедрением овариальной стимуляции с применением антагонистов этот подход снова стал востребован. Выяснилось, что пик ЛГ при назначении агонистов по своим характеристикам значительно отличается как от естественного пика ЛГ, и тем более от характеристик инъекции ХГЧ. Он характеризуется резким подъемом уровня ЛГ и ФСГ, затем наступает резкое падение уровня гипофизарных гонадотропинов. Вероятно при этих характеристиках пика гонадотропинов хватает для запуска овуляции в ооцитах, но он недостаточен для полноценной лютеинизации клеток гранулемы. *Nakano R. Acta Obstetr Gynec Scand, т. 52, 3, стр , 1973 Возможно применение следующих доз агонистов: Трипторелин (диферелин или декапептил) 0,1 или 0,2 мг, Бусерелин 0,5 мг, Леупролид ацетат 1-1,5 мг.

Амфирегулин является одним из основных регуляторов процесса овуляции и является передающим звеном между клетками пристеночной гранулемы и комплексом ооцит – кумулюс. Уровень амфирегулина оказался значительно ниже в фолликулярной жидкости при использовании агониста ЛГ-РГ по сравнению с естественным циклом и при использовании ХГЧ. Humaidan P. с соавт. FertilSteril, т. 95, стр , 2011

Высокая частота выкидышей раннего срока при использовании триггера аЛГ-РГ и обычной поддержки лютеиновой фазы. Мета-анализ, Humaidan P. С соавт., HRU, т. 17, стр , 2011 Основной проблемой при применении триггера агониста ЛГ-РГ является лютеолиз в желтых телах. Обычная поддержка лютеиновой фазы, заключающаяся в назначении вагинального прогестерона недостаточна и приводит к большой частоте выкидышей раннего срока.

Применение так называемой модифицированной поддержки лютеиновой фазы, которая заключалась в использовании высоких доз вагинального прогестерона и высоких доз эстрадиола, позволило резко снизить частоту выкидышей, однако полностью не смогла решить эту проблему. Частота родов при применении аЛГ-РГ и модифицированной поддержки по сравнению с применением ХГЧ. Мета-анализ, Humaidan P. С соавт., HRU, т. 17, стр , 2011

С другой стороны, были предприняты попытки включить в поддержку лютеиновой фазы небольшие дозы ХГЧ и рекомбинантный ЛГ. Было предложено назначать инъекцию ХГЧ в дозе 1500 единиц и затем вторую такую же инъекцию через 5 дней. Однако выяснилось, что вторая инъекция ХГЧ, у пациенток с высоким риском развития СГЯ сопровождается поздним началом этого синдрома (Humaidan P. с соавт.,Hum Repr, т. 9, стр , 2013). Таким образом, полностью исключить развитие СГЯ у пациенток при применении аЛГ-РГ и переносом в свежем цикле не удается.

Частота синдрома пустых фолликулов не различалась значительно при применении аЛГ-РГ и ХГЧ, в то же время наблюдалось больше яйцеклеток на стадии MII (Castillo J. с соавт., J Assist Reprod Genet, т.29, стр. 249–253, 2012). Более того в ряде случаев синдрома пустых фолликулов или низкого числа зрелых яйцеклеток назначение аЛГ-РГ может решить эти проблемы ( Lok F. с соавт., Hum Repr, т. 18, стр , 2003).

Для обоснования данной концепции необходимы были следующие предпосылки. Во-первых, СГЯ является серьезным осложнением и может отрицательно влиять как на ранние показатели успеха ЭКО, так и на здоровье родившихся детей (Haas J. с соавт. RBMonline, т. 29, стр , 2014). Во-вторых, стимуляция суперовуляции может уменьшать рецептивность эндометрия. В-третьих, для осуществления сегментации необходимо иметь крайне успешную крио программу, что в настоящее время было осуществлено за счет использования витрификации ооцитов и эмбрионов.

Papanikolaou E. с соавт. «Новый алгоритм для предотвращения СГЯ», Repr Biol Endocr, т. 9, стр. 147, 2011

Может ли стратегия триггера аЛГ-РГ и замораживания всех эмбрионов полностью исключить полностью СГЯ? Ответ: нет, не может. В литературе имеются сообщения, что у пациенток с высоким риском СГЯ после триггера аЛГ-РГ и замораживания всех эмбрионов развивался выраженный СГЯ. Так Ling L. с соавт. сообщили, что у пациентки 32 лет, с уровнем АМГ 64,5 нг/мл и ИМТ 19,5, с ановуляцией и СПКЯ была предпринята попытка ЭКО. Стартовая доза составляла 125 м Ед рФСГ с повышением до 150 м Ед, продолжительность стимуляции 12 дней, было использовано 6 ампул антагонистов. На 12 день стимуляции было обнаружено более 40 фолликулов диаметром 11 мм и более. Назначен триггер леупролид ацетатом 1 мг. Получен 41 ооцит, 18 эмбрионов и все заморожены. Пациентка была госпитализирована через 12 часов после пункции с жалобами на укорочение дыхания, увеличения живота. Гематокрит составил 38,8%, лейкоцитоз 17,3 млн/мл, гемоглобин 13,7 г/дл. Яичники увеличены до 11 см каждый. За 3 дня терапии было получено более 5 литров асцитической жидкости. Клиника СГЯ разрешилась в течении 5 дней после интенсивной инфузионной терапии и профилактики тромбоза (Ling L. с соавт., RBM online, 2014).

Нерешенные вопросы применения ЭКО без СГЯ. 1. Насколько точны наши критерии, которые могут предсказать развития СГЯ. 2. Является ли уровень АМГ в 3,36 нг/мл клинически значимым для развития СГЯ. 3. Насколько применим подсчёт числа антральных фолликулов перед стимуляцией – какое число в обоих яичниках является критическим: 15 или 20? 4. Насколько играют роль паспортный возраст пациентки, ИМТ и предыдущий анамнез – наличие резистентности к кломифенцитрату и ФСГ, предыдущие СГЯ в анамнезе. 5. Насколько показатели стимуляции являются точными для прогнозирования СГЯ. Можно ли считать точным наличия уровня Е2 более 5000 нг/л показательным. Также какое число фолликулов на день триггера является критичным – 12, 15, 18, или 25? Является ли размер фолликулов важным для прогнозирования. Какова роль фолликулов от мм? 6. На какой день замораживать эмбрионы – 3 или 5?

Выводы Клиника без СГЯ является мечтой любого врача практикующего ВРТ. Клиника без СГЯ является мечтой любого врача практикующего ВРТ. Внедрение триггера агониста ЛГ-РГ позволило резко сократить число случаев СГЯ, однако встал вопрос об изменении поддержки лютеиновой фазы цикла. Также поздний СГЯ развивается относительно часто у пациенток с применением триггера. Внедрение триггера агониста ЛГ-РГ позволило резко сократить число случаев СГЯ, однако встал вопрос об изменении поддержки лютеиновой фазы цикла. Также поздний СГЯ развивается относительно часто у пациенток с применением триггера. Сегментация цикла ЭКО позволяет в подавляющем числе случаев избежать СГЯ, однако требует исключительно эффективной программы замораживания эмбрионов и ооцитов. Сегментация цикла ЭКО позволяет в подавляющем числе случаев избежать СГЯ, однако требует исключительно эффективной программы замораживания эмбрионов и ооцитов. В будущем возможны подходы отличные от применения агонистов ЛГ-РГ, например использование инъекционных или пероральных препаратов кисспептина. В будущем возможны подходы отличные от применения агонистов ЛГ-РГ, например использование инъекционных или пероральных препаратов кисспептина.