L/O/G/O АО «Национальный научный медицинский центр материнства и детства» Фармакоэкономика внутривенных иммуноглобулинов в многопрофильной клинике д.м.н., Ахмадьяр Н.С. Астана 2014 г июня

Группа гликопротеинов, содержащихся в плазме крови, тканевой жидкости, а также в секретах, вырабатываемых железами слизистых оболочек. Синтез Ig осуществляют В-лимфоциты, после контакта с антигеном и вызванном им созревании В-клеток в антителообразующие клетки Некоторые молекулы иммуноглобулинов структурно связаны с плазматической мембраной В-клеток и функционируют как антигенспецифичные рецепторы Иммуноглобулины

Таким образом, различные классы антител обеспечивают всестороннюю защиту организма от заболеваний, представляя так называемый гуморальный иммунитет. Гуморальным иммунитетом называется та часть иммунной системы, которая осуществляет свою функцию в жидких средах человеческого тела. Т.е. антитела выполняют свою работу в крови, межтканевых жидкостях и на поверхности слизистых оболочек. Иммунный ответ может быть: 1. Специфическим. 2. Неспецифическим. Иммуноглобулин осуществляет специфический иммунный ответ, находя и нейтрализуя чужеродные микроорганизмы и вещества. Против каждой бактерии, вируса или другого агента образуются свои, моноклональные антитела (т.е. способные взаимодействовать только с одним антигеном). Например, антистафилококковый иммуноглобулин не будет помогать при заболеваниях, вызванных другими микроорганизмами. Иммунная система человека и ее функции

Приобретенный иммунитет может быть: 1.Активный: формируется за счет антител, образовавшихся после перенесенного заболевания; возникает после проведения профилактической вакцинации (введение ослабленных или убитых микроорганизмов, или их измененных токсинов, с целью формирования иммунного ответа). 2. Пассивный: иммунитет у плода и новорожденного ребенка, которому были переданы материнские антитела внутриутробно, или при грудном вскармливании; возникает после того, как была сделана прививка готовых иммуноглобулинов против конкретного заболевания. Иммунитет, формирующийся после введения сыворотки готовых иммуноглобулинов, или проведения профилактической прививки с помощью вакцины, называют также искусственным. А антитела, переданные ребенку от матери, или приобретенные после заболевания – естественным иммунитетом. Иммунная система человека и ее функции

Классы иммуноглобулинов 1. IgG (γ-тяжелая цепь)- 2. IgA (α -тяжелая цепь) 3. IgD (δ -тяжелая цепь) 4. IgM (μ -тяжелая цепь) 5. IgE (ε -тяжелая цепь)

Типы легких цепей 1. - Lambda (λ) 2. - Kappa (κ) 3. - Lambda 1 (λ 1) 4. - Lambda 2 (λ 2) 5. - Lambda 3 (λ 3) 6. - Lambda 4 (λ 4)

Субклассы иммуноглобулинов 1. IgG (γ-тяжелая цепь) 2. IgG1 – γ1 (77%) 3. IgG2 – γ2 (11%) 4. IgG3 – γ3 (9%) 5. IgG4 – γ4 (3%) 6. IgA (α –тяжелая цепь) 7. IgA1 – α1 (90%) 8. IgA2 – α2 (10%) 9.3. IgM ((μ -тяжелая цепь) 10. IgM1 – μ1 (65%) 11. IgM2 – μ2 (35%)

IgA: 0,5-2,0 (1,12±0,16). IgA защищает слизистые оболочки, нейтрализует вирусы и бактериальные токсины. IgM: 0,5-2,5 (1,09±0,24). IgM – эти антитела вырабатываются у плода. Они активируют комплемент (систему ферментов, участвующих в реализации иммунного ответа организма), усиливают фагоцитоз (процесс активного захватывания чужеродных агентов). Это ранние антитела против грамотрицательных бактерий и вирусов. Повышенное содержание IgM указывает на наличие острого воспалительного процесса. IgG: 5,0-14,0 (7,08±0,93). IgG – поздние антитела. Они способны проникать через плаценту, нейтрализуют токсины, усиливают фагоцитоз. IgE: до 100 МЕ/мл (76±9 кЕ/л). IgE – антитела этого класса участвуют в аллергических реакциях, анафилаксии, защищают организм от паразитов. Повышение уровня IgE бывает при аллергических реакциях, глистных инвазиях. Классы иммуноглобулинов

Иммуноглобулин G IgG3, IgG1 и IgG2 – активируют комплемент по классическому пути IgG4 способен активировать комплемент по альтернативному пути IgG1, IgG3, IgG4 беспрепятственно проникают через плаценту IgG2 обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта IgG2 в основном продуцируются против антигенов полисахаридной природы IgG4 – антирезусные антитела

Иммуноглобулин G Молекулы IgG свободно диффундируют из плазмы крови в тканевую жидкость, где находится почти половина (48,2 %) имеющегося в организме IgG Скорость биосинтеза IgG составляет 32 мг/кг массы в сутки, период полураспада дня. Исключение составляют IgG3, для которых период полураспада значительно короче дней Содержание в крови у детей субклассов IgG достигает уровня такового у взрослых в различные сроки: IgG1 и IgG4 - в возрасте 8 лет, IgG3 – в 10 лет, IgG2 - в 12 лет

Иммуноглобулин G Это основной класс иммуноглобулинов, содержащихся в сыворотке крови (70-75% от всех антител); представлен четырьмя подклассами (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), каждый из которых выполняет свои уникальные функции; в основном обеспечивает вторичный иммунный ответ, начиная вырабатываться спустя несколько дней после иммуноглобулинов класса М; сохраняется в организме длительно - таким образом, не дает повторно заболеть перенесенной инфекцией (например, ветряной оспой); обеспечивает иммунитет, направленный на нейтрализацию вредных токсических веществ микроорганизмов; имеет малые размеры, что позволяет ему беспрепятственно проникать во время беременности через плаценту к плоду, защищая его от инфекций;

Иммуноглобулин М Иммуноглобулины класса М являются наиболее ранними как в филогенетическом, так и в онтогенетическом отношении. В эмбриональном периоде и у новорожденных синтезируются в основном IgM. IgM находятся преимущественно в плазме крови и лимфе, скорость их биосинтеза составляет около 7 мг/сутки, период полужизни - 5,1 дня. IgM не проходят через плаценту. Обнаружение у плода IgM в высокой концентрации свидетельствует о внутриматочной инфекции.

Иммуноглобулин М Из всех типов антител IgM проявляют наибольшую способность к связыванию комплемента. IgM1 связывают комплемент, IgM2 не связывают комплемент. IgM содержат основную массу антител против полисахаридных антигенов и О-антигенов грамотрицательных бактерий, включают ревматоидный фактор. Антитела класса IgM значительно активнее IgG по агглютинирующей и преципитирующей способности, а также по гемолитическому и опсонизирующему действию.

Иммуноглобулин М К концу 2-го года жизни ребенка содержание IgM составляет 80% от его содержания у взрослых. Максимальная концентрация IgM отмечается в 8 лет.

Начинает вырабатываться сразу после попадания неизвестного чужеродного агента в организм, являясь первой линией защиты от антигенов; В норме его количество – около 10% от общего числа иммуноглобулинов; Антитела класса М - наиболее крупные, поэтому во время беременности присутствуют только в крови матери, и не способны проникать к плоду. Иммуноглобулин М

Иммуноглобулин А IgA не определяются в секретах новорожденных; в слюне они появляются у детей в возрасте 2 месяцев. Содержание секреторного IgA в слюне достигает его уровня у взрослого к 8 годам. К концу первого года жизни ребенка в крови содержится примерно 30% IgA. Плазматический уровень IgA достигает такового у взрослых к годам.

в сыворотке крови содержание Ig А % от всех иммуноглобулинов; основная функция Ig А – защита слизистых оболочек от микроорганизмов и других чужеродных веществ, поэтому его также называют секреторным; Ig А обнаруживаются в секретах слюнных и слезных желез, молоке, на слизистых оболочках дыхательной и мочеполовой систем. Иммуноглобулин А

Иммуноглобулин E IgE не связывают комплемент, не проходят через плаценту, термолабильны, быстро и прочно связываются аллогенными тканями, не преципитируют антигены. Период полураспада 2,3 - 2,5 дня. Плазматические клетки, синтезирующие IgE, обнаруживаются в основном в слизистых оболочках бронхов и бронхиол, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, в миндалинах и аденоидной ткани. Распределение клеток, продуцирующих IgE, сходно с распределением IgA - продуцирующих клеток. Концентрация IgE в крови достигает уровня взрослых примерно к 10 годам.

Иммуноглобулин E Антитела класса IgE ответственны за развитие анафилактических (атопических) аллергических реакций гуморального типа. В крови присутствует лишь около 1% IgE, более 99% IgE секретируются энтероцитами в просвет кишечника. Секретируемые в просвет кишечника IgE создают противогельминтозную защиту, в частности, за счет IgE-зависимого цитолиза, обеспечиваемого эозинофилами. Эозинофилы продуцируют два токсических белка - большой основной протеин и катионный протеин эозинофилов.

Иммуноглобулин D IgD не связывают комплемент, не проходят через плаценту и не связываются тканями. 75% IgD содержится в плазме крови, период полураспада составляет 2,8 дня, скорость биосинтеза 0,4 мг/кг в день. Биологическая функция IgD неясна; на определенных стадиях дифференцировки В- лимфоцитов IgD выполняют роль рецептора. Концентрация IgD возрастает почти вдвое во время беременности, а также увеличивается при некоторых хронических воспалительных процессах.

Свойства иммуноглобулинов Специфичность – способность реагировать только с определенным антигеном Anti-A Ab Ag A Anti-A Ab Ag C Схожий эпитоп Перекрестная реакция Anti-A Ab Ag B Общий эпитоп

Эпитоп – область антигена, взаимодействующая с антителом. Антиген может иметь несколько различных или повторяющихся эпитопов. Антитела специфичны именно к эпитопу, но не к целостной молекуле антигена. Свойства иммуноглобулинов

Валентность – количество антигенных образований, с которыми может связаться Ig

Свойства иммуноглобулинов Аффинность (сродство) – прочность связи одного антигенсвязывающего центра с индивидуальным эпитопом антигена Ab Ag Высокая Ab Ag Низкая

Свойства иммуноглобулинов Авидность (жадность) – суммарная сила взаимодействия антитела с антигеном 104 Affinity 106 Avidity 10

Внутривенные иммуноглобулины Октагам, Пентаглобин-(ВИГ) ВИГ безопасны в плане переноса вирусных инфекций, содержат достаточное количество IgG, ответственного за нейтрализацию вирусов, активностью Fc-фрагмента.

Характеристика ВИГ Октагам Пентаглобин IgG160%63% IgG232%26% IgG37%4% IgG41%7% IgM 6 mg IgA 6mg

Заболевания, при которых эффект ВИГ убедительно доказан: Первичные иммунодефициты Х - связанная агаммаглобулинемия; Общий вариабельный иммунодефицит; Транзиторная гипогаммаглобулинемия детей; Иммунодефицит с гиперглобулинемией М; Дефицит подклассов иммуноглобулина G; Дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов; Тяжелые комбинированные иммунодефициты всех типов; Синдром Вискотта - Олдрича; Атаксия - телеангиоэктазия; Карликовость с избирательно короткими конечностями; X-связанный лимфопролиферативный синдром

Вторичные иммунодефициты: - гипогаммаглобулинемия; профилактика инфекций при хроническом лимфолейкозе; профилактика цитомегаловирусной инфекции при аллогенной пересадке костного мозга и других органов; синдром отторжения при аллогенной пересадке костного мозга; болезнь Кавасаки; СПИД в педиатрической практике; болезнь Жильена Баре; хронические демиелинизирующие воспалительные полинейропатии; острая и хроническая иммунная тромбоцитопеническая пурпура, в том числе у детей и связанная с ВИЧ-инфекцией; аутоиммунная нейтропения.

ВИГ- лидеры АВС анализа

Динамика цен на ВИГ

Динамика распределения Октагама и Пентаглобина

Динамика потребления ВИГ по месяцам в 2012 году (абс. кол-во)

Количество ВИГ и умерших пациентов в гг.

График соотношения ВИГ/умершие в 2012 году

Корреляция потребления ВИГ с количеством умерших пациентов в течение гг.

ВИГ неэффективен при сепсисе новорождённых Учитывая достаточно высокую стоимость ВИГ(лечение одного новорождённого ребёнка иммуноглобулином обходится примерно в 1200 долларов США) целесообразно установить эффективность данной лечебной тактики у новорождённых. В исследовании приняли участие 3493 новорождённых ребёнка в 113 стационарах в 9 странах. Все дети получали антибиотики по поводу предполагаемой или доказанной серьезной инфекции и были случайным образом распределены на введение 2 инфузий либо поливалентного иммуноглобулина (IgG) в дозе 500 мг/кг, либо плацебо с интервалом 48 ч. Первичным конечным оцениваем параметром были летальные исходы или значительные нарушения состояния здоровья к возрасту 2 лет.

ВИГ неэффективен при сепсисе новорождённых Не было отмечено достоверных межгрупповых различий в частоте возникновения первичных исходов, зарегистрированным у 686 из 1759 детей (39%), которым вводился иммуноглобулин, и у 677 из 1734 новорождённых (39%), которые получали плацебо (относительный риск 1,00, 95% доверительный интервал 0,92-1,08). К 2 летнему возрасту летальные исходы наступили у 322 детей (18,3%) в группе, получавшей иммуноглобулин, и у 306 детей (17,6%) в группе плацебо (95% доверительный интервал 0,9-1,2). Таким образом, назначение ВИГ не оказывает влияние на исходы у пациентов с предполагаемым или доказанным сепсисом новорождённых.. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2011; 365(13):

Использование внутривенных иммуноглобулинов в Бельгии В 2007 году внутривенные иммуноглобулины вводили 9629 пациентам, на сумму 33,5 млн. евро (или 17% от бельгийской больницы расходов на ЛС) % ВИГ применены по зарегистрированным показаниям и 40-50% использовались не по прямым показаниям в неопределенных условиях, в хирургии, ортопедии и онкологии. Было ограниченное использование ВИГ для лечения миастении. На рынке доминировали Multigam и Sandoglobuline, каждый из которых составил по 45-50%. ВЫВОДЫ: в Бельгии в дополнение к использованию ВИГ по зарегистрированным показаниям, в других условиях ВИГ используются не по прямому назначению. Предлагается препятствовать не по прямому использованию ВИГ в свете ограниченного предложения в связи с неподтвержденной эффективностью во многих условиях, высокой стоимости и риска побочных эффектов. Simoens S. Int Arch Аллергия Иммунол. 2011; 154 (2) : DOI: / pub августа.

Выводы Необходимо ежеквартально проводить АВС анализ с целью рационализации использования ЛС Терапию ВИГ проводить под контролем иммунограммы ВИГ- Октагам и Пентаглобин не взаимозаменяемы

Гонка за «чудо-лекарством», способным победить «суперболезни», уводит от реальности. Реальным решением является устранить ненадлежащее использование внутривенных иммуноглобулинов