Наследственные опухолевые синдромы Е.Н. Имянитов НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова С.-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова С.-Петербург

Наследственные опухолевые синдромы Около 30 разновидностей Фенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами)

Наследственные опухолевые синдромы (Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям рака Самое частое наследственное заболевание (1-2% популяции) 10% опухолей молочной железы, 20% карцином яичника, 3% новообразований толстой кишки и эндометрия, …

«Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля

Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» гена LOH CHEK2: 3/18 (17%) BLM: 0/10 (0%) NBS1: 1/4 (25%) 5

Клинические характеристики наследственных опухолей - НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ - МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ - ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ - Особенности гистологического строения и молекулярного фенотипа

14.3% 9.8% 11.3%2.8% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ negative positive BRCA1 5382insC и семейный анамнез (РМЖ или РЯ у матери или сестры)

21.2% 10.1% 6.1% 4.4% 1.6% 60 лет 0.0% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ BRCA1 5382insC и возраст пациенток

Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации 3 признака 2 признака 1 признак нет признаков 25.0% 15.6% 7.6% 25.0% 15.6% 7.6% 2.6%

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ - ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ - ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Риск у носителей мутаций 80-90% для большинства генов, открытых в ходе анализа «раковых семей» 50-70% при популяционном анализе Роль (генетических) модификаторов

GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1 GPRC5A: orphan G protein-coupled receptor 12

Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1 13

14

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ - ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ - ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ % ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 10-15% ПАЦИЕНТОК с РЯ - Гены BRCA1, BRCA2: пенетрантность > 85% (фатальные!) - Некоторые другие (новые) гены; все – репарация (двунитевых повреждений) ДНК

BRCA1-ассоциированные опухоли В организме: инактивация одного аллеля BRCA1 В опухоли: инактивация обоих аллелей BRCA1 Чувствительность к препаратам платины Резистентность к «золотому стандарту» лечения РМЖ – таксонам PARP-ингибиторы

BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину! Moiseyenko et al., 2010

19 Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома Врождённая или соматическая утрата BRCA1 ассоциирована с чувствительностью к препаратам платины

Риск у родственников

Этнические аспекты: BRCA insC 23 ~0.1% в популяции 3.7% у больных РМЖ 10% у больных РМЖ «высокого риска» 10-15% у больных РЯ

BRCA1 5382insC 70-80% мутаций BRCA1 Только у славян Выполнение полного BRCA1/BRCA2- теста увеличивает стоимость анализа в раз!

1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тест Количество признаков наследственного рака Национальность Клиническая мотивация

Этические аспекты Проблема преувеличена… Риск ущемления прав носителей мутаций? Кто может / должен информировать родственников? Необратимость профилактических операций

Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing) Секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS) Глубокое секвенирование (deep sequencing)

Секвенирование нового поколения Yoshida K, et al. Jpn J Clin Oncol 2013; 43:110-5.

Next generation sequencing (NGS) Многократные «прочтения» случайных фрагментов ДНК, затем сборка посредством биоинформатического анализа Возможно «прочтение» индивидуального генома в течение нескольких дней Через 3-5 лет станет рутинным методом обследования новорожденных (скрининг наследственных заболеваний) Наиболее значимое событие в биомедицине после изобретения ПЦР в 1984 г.? Очень сложная методика, пока нельзя применять в рутинной клинической практике

BLM: новый ген наследственного рака молочной железы

BLM Q548X Bloom syndrome Ген репарации ДНК Гомозиготы: низкий рост, гиперчувствительность кожи к УФ, нарушения фертильности, предрасположенность к раку Гетерозиготы: риск РМЖ Синдром Блума

BLM Q548X Founder мутация в России Частота в популяции: % РМЖ: >1% Увеличение риска РМЖ в ~6 раз Уже есть независимое подтверждение [Thompson et al., 2012; Prokofyeva et al., 2013]

Неоадъювантная терапия РМЖ

«Эффект основателя» в России Относительная генетическая гомогенность славянского населения России Подтверждается исследованиями мутаций в генах наследственного РМЖ (BRCA1, CHEK2, NBS1, BLM) Обоснование целесообразности полноэкзомного секвенирования

Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/или наследственным РМЖ Анализ всех кодирующих последовательностей генома уникальных белок-инактивирующих мутаций на геном Преимущества анализа founder-популяций: «повторяющийся» характер значимых мутаций

Рак толстой кишки

Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) Термин: «Наследственный не полипозный рак толстой кишки» Рак толстой кишки (РТК) и эндометрия (РЭ) 2-3% РТК (~15% РТК < 50 лет) 2-3% РЭ 39

Микросателлитная нестабильность MSI: microsatellite instability MSI-H: high level microsatellite instability RER+: replication error phenotype Микросателлиты – повторяющиеся (ди)нуклеотиды (…AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA…; …CACACACA…; …TATATATATATA…; …GCGCGCG…) «Система репарации неспаренных оснований ДНК» (mismatch repair - MMR) Дефект mismatch repair - MMR

Тест на микросателлитную нестабильность 41 Тактика послеоперационного лечения Очень молодые пациенты ( 75 лет) - часто BRAF V600E Собственные данные: частота истинной MSI-H составляет всего 1.5%, из них только 0.5% приходится на наследственный РТК

Наследственный не полипозный РТК в России (HNPCC, Lynch syndrome) Низкая частота (< 0.5%) Мутации MLH1, MSH2: 7/14 (50%) MSI-H, BRAF wt, hereditary/young-onset РТК MLH1: p.I637LfsX6 (c.1909delA), p.R659X (c.1975 C>T), p.A681T (c.2041G>A), p.R226L (c.677G>T) - 2 случая (founder?!) MSH2: p.N139fsX (c.415_416delAA), p.A636P (с.1906 G>C), p.E878fsX3 (с.2633_2634delAG) В отличие от РМЖ, нет выраженного founder-эффекта 42

Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭ Колоноскопия 1 раз в 1-3 года с лет Полное удаление толстой кишки при обнаружении первой опухоли УЗИ органов малого таза у женщин, с 30 лет, ежегодно Аспирационная биопсия эндометрия, с 30 лет, ежегодно

Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки Множественные полипы Гены APC, MYH Колоноскопия с лет Профилактическая операция (удаление толстой кишки) при появлении первых полипов Целекоксиб (Целебрекс) – ингибитор COX2 - снижает скорость образования полипов; но должен приниматься в высоких дозах, есть побочные эффекты

Наследственный рак щитовидной железы

Наследственный РЩЖ Медуллярный Онкоген RET В России ~500 (потенциальных) пациентов Профилактические операции!!! Vandetanib (Zactima)

Мутации в онкогене RET Кодон РискВозраст для профилактической тиреоидэктомии 918Очень высокий 6-12 месяцев 609, 611, 612, 620, 630, 634 Высокийдо 5 лет 768, 790, 791, 804, 891 Умеренный 5-10 лет

Wells et al., 2010

49 Молекулярная генетика А.П. Соколенко А.Г. Иевлева Е.В. Преображенская Н.В. Митюшкина Е.Н. Суспицын Е.Ш. Кулигина Т.В. Городнова Г.А. Янус С.Н. Абышева О.А. Зайцева О.С. Яцук А.В. Того К.П. Хансон Е.Н. Имянитов Морфология А.О. Иванцов К.В. Шелехова Д.Е. Мацко К.М. Пожарисский Колопроктология А.Н. Корнилов Маммология Д.А. Воскресенский Е.М. Бит-Сава А.А. Бессонов Т.Ю. Семиглазова В.Ф. Семиглазов Гинекология О.С. Лобейко Н.Ю. Крылова Т.В. Городнова С.Я. Максимов Торакальная хирургия С.А. Раджабова Е.В. Левченко Терапия С.А. Проценко А.В. Новик Н.М. Волков Ф.В. Моисеенко В.А. Чубенко В.М. Моисеенко