Антибактериальная терапия инфекция нижних дыхательных путей в педиатрии

Инфекции нижних отделов дыхательных путей Дифференциальная диагностика вирусной и бактериальной этиологии инфекции Динамическое наблюдение на фоне назначения симптоматической терапии Оценка с использованием клинических критериев Экспресс-тесты Микробиологическое исследование Лабораторные методы (лейкоциты, СРБ, ПКТ) Основная задача:

Вирусы нарушают мукоциллиарный клиренс и способствуют колонизации дыхательных путей бактериальной флорой + Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Вирусы

Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus (MS) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Moraxella catarrhalis Legionella pneumophila Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae «Атипичные»Гр «–» Гр «+» Основные респиртаторные бактериальные патогены

Этиология внебольничной пневмонии у детей в зависимости от возраста Возраст Наиболее частые возбудители Вирусы 3 мес. – 5 лет S.pneumoniae H.influenzae > 5 летM.pneumoniae > 5 лет C.pneumoniae S.pneumoniae Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2007; 9 (3): (c изменениями)

Резистентность не играет существенной роли при выборе терапии M.pneumoniae C.pneumoniae Legionella spp. Резистентность необходимо изучать и учитывать S.pneumoniae H.influenzae Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp.) Бактериальные возбудители ИНДП и проблема резистентности R. Jones. Diagn Microbiol Infect Dis, 1997; 27: 21-8

Проблемы резистентности респиртаторных возбудителей в РФ (ПеГАС-III, гг) Научный отчет НИИАХ СГМА, 2010 г. * Для H.influenzae – азитро- и кларытромицин

ЭТИОТРОПНАЯ – «ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ» взятие клинического материала из очага инфекции для микробиологического исследования выделение возбудителя определение его чувствительности к АБП ЭМПИРИЧЕСКАЯ Основана на знании: – наиболее вероятных возбудителей – локальных особенностей чувствительности к АМП New H. Med Clin N Am. 1987; 71: 1051 Антибактериальная терапия

Рекомендации по ведению пациентов с внебольничной пневмонией в педиатрии

возраст препараты выбора альтернативные препараты от 3 мес. до 5 лет Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат Макролид Цефуроксим ± макролид парентерально: Ампициллин, ЦС II-IV, карбапенем старше 5 лет Амоксициллин Макролид Амоксициллин/ клавуланат Цефуроксим парентерально: ЦС II-IV, карбапенем, линкозамид Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика, Научно-практическая программа, под ред. проф. Чучалина А.Г., Москва, 2011 г Эмпирическая АБТ детей с внебольничной пневмонией

Эмпирическая АБТ ВП у детей пути введения антибактериальных препаратов инъекция суспензия таблетки АБ-терапия неосложненной внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях должна проводиться пероральными препаратами

Кокрановский систематический обзор (2006 г.): пероральные АБП не уступают парентеральным по эффективности при лечении тяжелой ВП у детей Британское торакальное общество рекомендует парентеральное назначение АБП при ВП у детей только в случае нарушений всасывания пероральных препаратов (рвота) Антибиотики при ВП у детей: орально или парентерально?

Антибиотики при ВП у детей: орально или парентерально? ОРАЛЬНОПАРЕНТЕРАЛЬНО Неосложненное течение респиртаторного заболевания Возраст пациента Сопутствующая патология Индивидуальная непереносимость

Антибиотики для лечения инфекций дыхательных путей у детей Макролидыβ-лактамы Азитромицин Кларитромицин Амоксициллин ИЗП Цефалоспорины ДВЕ основных группы АБП

Общая характеристика β-лактамов Бактерицидное действие Разнообразный спектр активности разных препаратов Низкая частота НЛР и токсичность, широкий терапевтический диапазон Большой опыт клинического применения Основа антибактериальной терапии при большинстве нозологических форм инфекций Отсутствие активности против «атипичных» возбудителей и низкие внутриклеточные концентрации Развитие резистентности, разрушение аминопенициллинов -лактамазами, вырабатываемыми патогенами и ко- патогенами Высокая в сравнении с другими АМП частота аллергических реакций Высокая частота расстройств со стороны желудочно- кишечного тракта низкая комплаентность курсов стандартной продолжительности 7-14 дней

Активны против «атипичных» возбудителей и стрептококков Активные против H.influenzae (азитро- и клары) Хорошее проникновение в ткани, внутрь клеток Высокая безопасность, НЛР не опасные Большой опыт клинического применения Дополнительные не антимикробные эффекты (у 14- и 15-членных макролидов) Бактериостатическое действие Недостаточные концентрации в сыворотке крови при ВП с бактериемией Отсутствие клинически значимости активности против H.influenzae (джаза-, медика-; рокси-; спирта-) Возможные лекарственные взаимодействия (14-членные макролиды) Общая характеристика макролидов

При предполагаемой атипичной микрофлоре; особенно велика доля атипичных микроорганизмов у длительно и часто болеющих детей При неэффективности β-лактамных антибиотиков в течение 72 часов При непереносимости β-лактамных антибиотиков При выраженных нарушениях функции кишечника, ассоциированных с дисбактериозом Ситуации, когда макролиды – препараты выбора

Особенности фармакокинетики макролидов Проникновение и концентрация в нейтрофилах Концентрация в очаге инфекции выше, чем в сыворотке крови Сложно экстраполировать in vivo результаты определения чувствительности (значения МПК), полученные in vitro По фармакокинетическим характеристикам макролиды относятся к тканевым антибиотикам

Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus (MS) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Moraxella catarrhalis Legionella pneumophila Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae амоксициллин/клавуланат МАКРОЛИДЫ Клинически значимая активность против Гр «-» флоры есть только у двух макролидов: азитромицина и кларытромицина Макролиды: спектр действия

Азитромицин или кларытромицин?

Патоген ампициллин, амоксициллин амоксициллин/ клавуланат эритромицин рокситромицин медикамицин кларытромицин азитромицин Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae Chlamydofilla pneumoniae Высокая клиническая эффективность Умеренная клиническая эффективность Отсутствие клинического эффекта * штаммы, продуцирующие β-лактамазы Азитромицин активен в отношении наиболее часто встречающихся возбудителей инфекций дыхательных путей и потому является препаратом первого выбора эмпирической антибактериальной терапии ** Сравнительный спектр антибактериальной активности АБП

Азитромицин или кларытромицин? Азитромицин наиболее активный среди макролидов* (=антигемофильный макролид) МПК = 0,5 – 2,0 мкг/мл Приобретенной устойчивости не описано *M.Guven et al Bacterial etiology of acute otitis media and clinical efficacy amoxicillin-clavulanat vs azithromycin// Int.J.Pediatr.Otorhinolaryngol V ,-Р Н.influenzae

Amsden GW. J Antimicrob Chemother. 1999; 44 (1): 1-6 Особенности фармакокинетики азитромицина Азитромицин создает значительно высокие концентрации внутри эпителиальных клеток

Высокая липофильность азитромицина определяет его широкое распределение Максимальные концентрации азитромицина в клетках сохраняются около 48 часов, а период его полувыведения из организма составляет в среднем 79 часов Бактерицидные концентрации антибиотика в тканях сохраняются в течение 5–7 дней после приема последней дозы Особенности фармакокинетики азитромицина

Особенности фармакокинетики азитромицина – направленный терапевтический эффект Концентрация азитромицина в очагах инфекции на 24-34% выше, чем в здоровых тканях

Example of simulation for a batter understanding of PK/PD relationship of antibiotics/ Y. le Normand, C.GaniereMonteil, H.Drugeon// Pathol.Biol/ V Р, Азитромицин: высокие концентрации в тканях и средах Азитромицин создает значительно более высокие и стабильные концентрации в инфицированной ткани, чем другие макролидные антибиотики AUC/МПК – отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации AUC/МПК Достаточный уровень 50 Высокие концентрации в миндалинах, бронхах, легочной ткани – дополнительный фактор надежности действия

1. Feldman C., et al. Inflammation. 1997; 21: Anderson R, et al. Inflammation. 1996; 20: Карпов О.И., Макролиды: новая парадигма - фармакодинамика/иммуномодуляция. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2005, 14 (5) Противовоспалительная активность Иммуномодулирующая активность Антибактериальная активность Противовоспалительная активность Комплексное воздействие повышает эффективность проводимой терапии и обеспечивает наиболее быстрый регресс симптоматики в сравнении с другими антибактериальными препаратами. Неантибактериальные свойства азитромицина, сдерживают вторичные склеротические изменения при хронических воспалительных процессах органов респиртаторного тракта. Неантибиотические эффекты азитромицина

Противовоспалительные эффекты азитромицина Уменьшение избыточной индурации тканей, которая может позднее привести к замещению соединительной тканью Улучшение свойств мокроты нормализация секреции и качественного состава слизи, улучшение ее отхождения Уменьшение гнойного характера мокроты (снижение числа лимфоцитов)

Иммуномодулирующее действие азитромицина Фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, апоптоз нейтрофилов Уменьшение образования высокоактивных соединений кислорода Ингибирует синтез и секрецию провоспалительных (интерлейкины 1, 6, 8, фактор некроза опухоли α), усиливая выработку противовоспалительных цитокинов (интерлейкины 2, 4, 10)

Дети до 10 кг Дети более 10 кг 100 мг/5 мл 200 мг/5 мл АЗИТРОКС: описание препарата

АЗИТРОКС ® – первый российский азитромицин, производство которого сертифицировано европейским стандартом качества GMP (надлежащей производственной практики (GMP EU)) Подтвердил соответствие производства стандартам GMP уже трижды: 2006, 2009 и 2012 гг. CERTIFICATE NUMBER : ZVA/LV/2012/014H Произведено на фармацевтическом предприятии в соответствии с международными стандартами качества и нормами GMP АЗИТРОКС: описание препарата

АЗИТРОКС: доказанная эквивалентность Изучение сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов АЗИТРОКС ®, порошок для приготовления суспензии, 200 мг/5 мл (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) и Сумамед ® форте, порошок для приготовления суспензии, 200 мг/5 мл («Pliva Hrvatska d.o.o.», Республика Хорватия) рандомизированным перекрестным методом у здоровых добровольцев Европейское и Американское регуляторные агентства (ЕМЕА и FDA), при доказанной биоэквивалентности, считают препараты эквивалентными и терапевтически Протокол AZT/B01-11, Версия. 1.1 от г.

АЗИТРОКС: описание препарата Дозировочная пипетка: МАЛЫШАММерная ложка: ДЕТЯМ Цена деления: 0.1 мл Цена деления: 2.5 мл

АЗИТРОКС: точность дозирования 0.5 мл vs 0.1 мл Точность дозирования в 5 раз выше, чем у оригинального препарата

АЗИТРОКС: точность дозирования Точность дозирования на каждый кг массы тела ребенка

АЗИТРОКС: полноценная линейка 100 мг/ 5 мл 200 мг/ 5 мл 500 мг 3 и 250 мг 6 до 10 кг 10 – 45 кг> 45 кг

Длительность АБП при ВП у детей При быстром наступлении эффекта достаточно 7-10 дней При ВП, вызванных атипичными патогенами, макролиды применяют 14 дней Азитромицин применяется 3-5 дней

Макролиды и длительность пребывания в стационаре при ВП Ambroggio L, et al. J Pediatr Aug 14. Ретроспективное сравнительное исследование у детей с ВП эффективности монотерапии β-лактамом и комбинированной терапии «β-лактам + макролид» детей в возрасте от 1 года до 18 лет, госпитализированных по поводу ВП При комбинированной терапии вероятность продления госпитализации была на 20% меньше, чем при монотерапии (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,75-0,86) Наиболее выраженный позитивный эффект комбинации был отмечен у детей школьного возраста

Стартовая терапия внебольничной пневмонии Не проводилась – по стандарту Пенициллин, аминопенициллин – защищенные пенициллины, макролиды; в/в, в/м – оксациллин, линкомицин Макролид – защищенные пенициллины, цефуроксим, цефтриаксон Цефалоспорин 2-3 – карбопенем, цефипим, азтреонам, ванкомицин

Типичные ошибки АБ терапии внебольничной пневмонии у детей Назначение цефалоспоринов как стартовых препаратов Рутинное сочетание АБ с про- и пребиотиками, антигистаминными препаратами, нистатином Частая смена АБ при лечении Продолжение АБ терапии до полного исчезновения рентгенологических и/или лабораторных изменений

Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии респиртаторных инфекций нижних дыхательных путей у детей Типичные возбудители: пневмококк, гемофильная палочка Микст-инфекция: типичный + атипичный возбудитель Атипичные возбудители: хламидия, микоплазма, легионелла Аллергия на β-лактамные антибактериальные препараты Получал ли ребенок раньше природные пенициллин, ампициллин, амоксициллин? при необходимости в комбинации с β-лактамами В настоящее время у детей* и подростков с учетом особенностей микробного спектра возбудителей препаратами первого выбора все чаще становятся макролиды 2 *в возрасте старше 5 лет НЕТ ДА АМОКСИЦИЛЛИН АМОКСИЦИЛЛИН/ КЛАВУЛАНАТ 1. The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 30, Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика, Научно-практическая программа, под ред. проф. Чучалина А.Г., Москва, 2011 г 3.Научно-практическая программа «Внебольничные пневмонии у детей», 2010; Мизерницкий Ю.Л. Современные подходы к терапии инфекций нижних дыхательных путей в педиатрической практике// Педиатрия –

Спасибо за внимание!