Биосимиляры или Почему белки невозможно копировать Проф. Д-р Х. Шеллекенс Утрехтский университет Член Голландского Экспертного совета по оценке лекарственных средств 1

Что делает белки разными? 2

Биологические препараты намного крупнее обычных лекарств и имеют более сложную структуру Интерферон бета Молекулярный вес Аспирин Молекулярный вес 180 Биологические препараты – это большие сложные молекулы

Биологические препараты производятся живыми клетками Биологические препараты производятся в условиях строгого контроля Биологические препараты производятся в условиях строгого контроля Недавно разработанные белки проходят ряд сложных пост- трансляционных модификаций : Недавно разработанные белки проходят ряд сложных пост- трансляционных модификаций : –Очень чувствительны к условиям производства –Небольшие изменения могут привести к значительным изменениям биологической активности Бактерия E. coli производит интерферон гамма Roger SD. Nephrology 2006;11:341–6; Dews I. Clinical Research Focus 2006;17:5–10; Schellekens H. Nephrol Dial Transaplant 2005;20(Suppl4):iv31–6

Биологические препараты гетерогенны Различные эпоэтины со всего мира – изоэлектрическое фокусирование Образец E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E E VI BA Катод Анод Schellekens H and Combe C et al. Poster ERA-EDTA Congress 2004

6 Обычные препараты по сравнению с биологическими Обычные препараты Биологические препараты РазмерМаленькийБольшой СтруктураПростаяСложная СтабильностьСтабильныеНестабильные Модификации Строго определенные Есть несколько вариантов Производство Предсказуемый химический процесс Предсказуемый химический процесс Можно получить идентичную копию Можно получить идентичную копию Уникальная линия живых клеток Уникальная линия живых клеток Невозможно получить идентичную копию Невозможно получить идентичную копию Характеристика (описание) Легко поддается полному описанию Трудно описать полностью в связи с наличием большого числа молекул

7 Иммуногенность – главный вопрос в отношении биосимиляров Современные аналитические методы не позволяют полностью предсказать биологические свойства Современные аналитические методы не позволяют полностью предсказать биологические свойства Иммунная система может распознать изменения в продуктах, не выявленные аналитическими методами Иммунная система может распознать изменения в продуктах, не выявленные аналитическими методами Иммуногенность биологических препаратов может привести к серьезным клиническим последствиям Иммуногенность биологических препаратов может привести к серьезным клиническим последствиям

Большинство биопрепаратов индуцирует выработку антител Два механизма Реакция на неоантигены Реакция на неоантигены Нарушение иммунологической толерантности Нарушение иммунологической толерантности 8

9 Типы иммунной реакции на биологические препараты Реакция на чужеродные белки Тип продуктаПродукты бактериального или животного происхождения Характеристика выработки антител Быстрая, часто после первого введения, нейтрализующие антитела, длительное действие ПричинаПрисутствие чужеродных антигенов

Факторы, влияющие на иммуногенность Структурные свойства Вариации в последовательности аминокислот Гликозилирование Другие факторы Анализы Загрязняющие вещества и примеси Состав Обработка сырого вещества Способ введения Дозировка и длительность лечения Особенности пациента Неизвестные факторы 10

11 Факторы, которые могли повлиять на иммуногенность Эпрекса ® Образование мицелл, связанных с Эритропоэтином (Hermeling и др., 2003) Капли силикона в предварительно заполненных шприцах Продукты выщелачивания из резиновых пробок Неправильное обращение

Регулирование после истечения срока патентной защиты Для небольших молекул применима схема генериков: фармацевтическая эквивалентность плюс биоэквивалентность равняется терапевтической эквивалентности Для небольших молекул применима схема генериков: фармацевтическая эквивалентность плюс биоэквивалентность равняется терапевтической эквивалентности Биопрепараты: процедура регистрации биосимиляров Биопрепараты: процедура регистрации биосимиляров 12

Определения ИДЕНТИЧНЫЙ Характеристики препарата такие же, как у препарата сравнения (со сложными препаратами возникают трудности) Характеристики препарата такие же, как у препарата сравнения (со сложными препаратами возникают трудности) ПОДОБНЫЙ Характеристики препаратадостаточно сходны для установления такой же безопасности и эффективности, как и у препарата сравнения Характеристики препарата достаточно сходны для установления такой же безопасности и эффективности, как и у препарата сравнения Источник: S. Koszlowski (2005) FDA/DIA Scientific Workshop on Follow-on Protein Pharmaceuticals 13

Определение биосимиляров EMEA Биосимиляр – это такой лекарственный препарат, который подобен уже зарегистрированному эталонному биологическому лекарственному препарату(оригинальному биологическому лекарственному препарату). Активное вещество биосимиляра сходно с активным веществом биологического эталонного препарата. Биосимиляр – это такой лекарственный препарат, который подобен уже зарегистрированному эталонному биологическому лекарственному препарату(оригинальному биологическому лекарственному препарату). Активное вещество биосимиляра сходно с активным веществом биологического эталонного препарата. Биосимиляры и эталонные биологические продукты используются обычно в тех же дозах для лечения тех же болезней. Поскольку биосимиляр и оригинальный биологический продукт сходны, но не идентичны, решение о лечении пациента оригинальным или биосимиляром должно приниматься квалифицированным врачом-профессионалом. Биосимиляры и эталонные биологические продукты используются обычно в тех же дозах для лечения тех же болезней. Поскольку биосимиляр и оригинальный биологический продукт сходны, но не идентичны, решение о лечении пациента оригинальным или биосимиляром должно приниматься квалифицированным врачом-профессионалом. Наименование, внешний вид и упаковка биосимиляра отличаются от наименования, внешнего вида и упаковки эталонного (оригинального биологического препарата) Наименование, внешний вид и упаковка биосимиляра отличаются от наименования, внешнего вида и упаковки эталонного (оригинального биологического препарата) Агентство по оценке лекарственных средств. Вопросы и ответы по биосимилярам (similar biological medicinal products) (EMEA/74562/2006). Accessed 29 October

Указания EMEA: Доклиническая и клиническая разработка Для того, чтобы продемонстрировать сходство между биосимиляром и оригинальным продуктом, необходимо следовать нижеперечисленным принципам разработки: Для того, чтобы продемонстрировать сходство между биосимиляром и оригинальным продуктом, необходимо следовать нижеперечисленным принципам разработки: Доклиническая разработка Доклиническая разработка –Подтвердить режим дозирования посредством адекватного фармакокинетического исследования –Подтвердить фармакодинамические характеристики и профиль безопасности посредством адекватной токсикологической программы Клиническая разработка Клиническая разработка –Подтвердить клиническую сравнительную фармакокинетику, безопасность и эффективность в ходе выполнения клинической программы Schaeffner G. Regulatory issues – European perspective. In: Lyscom N, ed. Biosimilars – Evolution or Revolution? London, UK: Biopharm Knowledge Publishing; 2006:

Два ГР утверждены (Омнитроп ®, Вальтропин ® ): выпуск начат в Германии, Австрии Два ГР утверждены (Омнитроп ®, Вальтропин ® ): выпуск начат в Германии, Австрии Один интерферон отклонен (Альфеон) Один интерферон отклонен (Альфеон) Три инсулина отозваны Три инсулина отозваны Два эритропоэтина утверждены Два эритропоэтина утверждены Два КСФ утверждены Два КСФ утверждены Ситуация в ЕС в 2010 г. ЕС: единственный регион, где существует всеобъемлющая система регулирования биосимиляров Биосимиляры оцениваются EMEA 16

Нерешенные вопросы Насколько подобными должны быть биосимиляры? Насколько подобными должны быть биосимиляры? Наименования Наименования Маркировка Маркировка Взаимозаменяемость/Замещение Взаимозаменяемость/Замещение Постмаркетинговые наблюдения Постмаркетинговые наблюдения –Исходные (сравнительные) данные? –Отсутствие стандартизации 17

Позиция EMEA по отношению к автоматическому замещению Так как биосимиляры и оригинальные биологические продукты являются подобными, но не идентичными, решение о лечении пациента оригинальным препаратом или биосимиляром должно приниматься на основании заключения квалифицированного врача.Так как биосимиляры и оригинальные биологические продукты являются подобными, но не идентичными, решение о лечении пациента оригинальным препаратом или биосимиляром должно приниматься на основании заключения квалифицированного врача. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) (EMEA/74562/2006). Accessed 29 October

Французский парламент принимает новый закон 6 февраля 2007 г.: Французский парламент принял новый закон по «лекарственным препаратам для человека 6 февраля 2007 г.: Французский парламент принял новый закон по «лекарственным препаратам для человека Этот закон признает уникальность биосимиляров и не разрешает автоматическое замещение биологических лекарственных препаратов на уровне аптек без согласия лечащего врача Этот закон признает уникальность биосимиляров и не разрешает автоматическое замещение биологических лекарственных препаратов на уровне аптек без согласия лечащего врача Врачи должны быть в состоянии проводить мониторинг своих пациентов на предмет нежелательных реакций, следовательно, очень важно, чтобы они продолжали контролировать лечение Врачи должны быть в состоянии проводить мониторинг своих пациентов на предмет нежелательных реакций, следовательно, очень важно, чтобы они продолжали контролировать лечение 19

Политика замещения биосимилярами Замещение биосимилярами ВозможноНевозможно Регуляторная обстановка 20 АВСТРИЯ БОЛГАРИЯ ЧЕШСКАЯ РЕСПУБЛИКАГРЕЦИЯ Замещение биопрепаратов генериками не допускается или рецепт выписывается только с указанием торгового наименования ИСПАНИЯ ФРАНЦИЯ В законодательстве предусмотрено положение, запрещающее замещение биологических препаратов биосимилярами ИТАЛИЯ БЕЛЬГИЯ ШВЕЦИЯ Официальная позиция состоит в неодобрительном отношении к замещению препаратов аналогами РУМЫНИЯ Замещение возможно НИДЕРЛАНДЫ НОРВЕГИЯ Возможность замещения оценивается в зависимости от конкретного случая ВЕЛИКОБРИТАНИЯ Рекомендуется выписывать рецепт на биосимиляр только с указанием его торговой марки ? Отсутствие четкой позиции в отношении замены биосимилярами? ЭСТОНИЯ СЛОВЕНИЯ ЛАТВИЯ ЛИТВА ИРЛАНДИЯПОЛЬША КИПР ПОРТУГАЛИЯ МАЛЬТА Предусмотрен официальный перечень допустимых к замещению лекарств, в который не входят биотехнологические препараты и биосимиляры ДАНИЯ ФИНЛЯНДИЯ ВЕНГРИЯ ГЕРМАНИЯ СЛОВАКИЯ

12% NS Нормативно-правовая база по биосимилярам в разных странах мира НЗ Замещение не разрешено (законом) Да ПРОЕКТ руководства NS НЗ Обновление Июнь 09 НЗ НЗ НЗ 21

Биопрепараты в повседневной практике Каждый препарат имеет отличия Каждый препарат имеет отличия Если пациенту помогает лечение, не меняйте препарат Если пациенту помогает лечение, не меняйте препарат Если возникает необходимость заменить, проводите тщательный мониторинг Если возникает необходимость заменить, проводите тщательный мониторинг Не соглашайтесь на замещение Не соглашайтесь на замещение Ведите учетные записи препаратов, принимаемых пациентом, если возможно, на уровне серий Ведите учетные записи препаратов, принимаемых пациентом, если возможно, на уровне серий Только лечащий врач может гарантировать безопасное использование биологических препаратов Только лечащий врач может гарантировать безопасное использование биологических препаратов

Обсуждение Только клинические испытания покажут эффективность и безопасность терапевтических белков Только клинические испытания покажут эффективность и безопасность терапевтических белков Качество и безопасность многих белковых препаратов сомнительны Качество и безопасность многих белковых препаратов сомнительны Только строгая система регулирования защитит пациентов Только строгая система регулирования защитит пациентов 23