ЛЕКЦИЯ 2 Классификация ядов. Общая характеристика токсического действия. Формирование токсического эффекта. Физико-химические характеристики токсических веществ. Применение при решении вопросов биохимической и аналитической токсикологии.

* Яд – вещество, вызывающее отравление или смерть при попадании в организм. * Абсолютных ядов в природе не существует, то есть нет таких химических веществ, которые способны приводить к отравлению при любых условиях. * Интоксикация (отравление) (intoxicatio; ин- + греч. toxikon яд) - патологическое состояние, вызванное общим действием на организм токсических веществ эндогенного или экзогенного происхождения.

* Отравление – это «химическая травма» Токсическое действие химического вещества зависит от: его дозы (токсической); физических и химических свойств; условий применения (путь введения, наличие и качество пищи в желудке); состояние организма человека (пол, возраст, болезнь, вес, генетические факторы и др.) присутствия других веществ, вместе с которыми вводится яд в организм. При этом действие ядов может усилиться – проявляется синергизм (например, барбитураты или алкалоиды с алкоголем), или ослабляться.

* Классификация веществ, вызывающих отравление. 1. Химическая классификация: Органические Неорганические Элементорганические.

2. Практическая классификация: Промышленные яды: органические растворители (дихлорэтан, четыреххлористый углерод), топливо(пропан, бутан), красители (анилин, индофеноловые соединения), хладоагенты (фреоны), химические реагенты (метанол, уксусный ангидрид), пластификаторы (диметилфталат). Пестициды –инсектициды, зооциды, фунгициды, бактерициды и т.д. Лекарственные средства Бытовые токсиканты – пищевые добавки, средства санитарии, личной гигиены, средства ухода за одеждой, мебелью, автомобилями и др. Биологические растительные и животные яды Боевые отравляющие вещества (зарин, иприт, фосген и др.)

3. Гигиеническая классификация: Чрезвычайно токсичные (DL 50 при введении в желудок < 15 мг/кг Высокотоксичные (DL мг/кг) Умереннотоксичные (DL мг/кг) Малотоксичные (DL 50 > 5000 мг/кг)

Общая характеристика и классификация веществ, вызывающих отравление: * Яды биологической природы (токсины). В свою очередь, среди ядов биологической природы следует различать яды животных, растений и бактерий. * Яды небиологической природы (токсиканты).

* 4. Токсикологическая классификация:

* 5. Классификация по «избирательной токсичности»:

6. Классификация веществ, вызывающих отравление при ХТА. I. Токсические вещества органической природы. * 1. Группа токсикологическиййййй важных веществ, изолируемых дистилляцией («летучие яды»): синильная кислота, спирты, этиленгликоль, алкилгалогениды (хлороформ, хлоралгидрат, четыреххлористый углерод, дихлорэтан), формальдегид, ацетон, фенол, уксусная кислота. * 2. Группа токсикологическиййййй важных веществ, изолируемых экстракцией и сорбцией: лекарственные средства (барбитураты, алкалоиды, синтетические лекарственные вещества – 1,4-бензодиазепины, производные фенотиазина, фенилалкиламины); наркотические вещества (каннабиноиды, эфедрин); пестициды (ФОС, хлорорганические – гептахлор, гексахлорциклогексан, производные карбаминовой кислоты – севин).

II. Токсикологические вещества неорганической природы. 1. Группа токсикологическиййййй важных веществ, изолируемых минерализацией: «металлические яды» - соединения Ва, Pb, Mn, As, Cu, Sb, Bi, Hg и др. 2. Группа токсикологическиййййй важных веществ, изолируемых экстракцией водой: кислоты (серная, азотная, соляная), щелочи (гидроксиды натрия, калия, аммония), нитраты и нитриты. 3. Группа токсикологическиййййй важных веществ, требующих особых методов изолирования: соединения фтора. 4. Группа веществ, не требующих особых методов изолирования: вредные пары и газы, оксид углерода.

Доза – количество вещества, введенное или попавшее в организм (отнесенное как правило, единице массы тела человека или животного) и дающее определенный токсический эффект. Доза токсическая - доза, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к смертельному исходу. Токсические дозы санимают диапазон доз от минимальной токсической до минимальной смертельной. Доза токсическая минимальная (MTD) - это пороговая доза в отношении эффекта, выходящего за пределы нормальных физиологических реакций. Доза смертельная минимальная (MLD) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель единичных, наиболее чувствительных подопытных животных; принимается за нижний предел дозы смертельной. Доза смертельная средняя (DL 50 ) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель 50% подопытных животных. Доза смертельная абсолютная (DL 100 ) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель не менее, чем 99% подопытных животных. размерность мг/кг, мкг/кг, моль/кг (СИ).

Полный (общий, ненаправленный) судебно-химический анализ проводится обязательно на вещества 1,2 групп из веществ органической природы и 1 группу из веществ неорганической природы, т.е. на группы «летучих», «лекарственных» и «металлических» ядов и пестициды.

Формирование токсического эффекта включает 4 стадии: -доставка токсиканта к органу- мишени; -взаимодействие с эндогенными молекулами – мишенями и другими рецепторами токсичности; -инициирование нарушений в структуре и/или функционировании клеток; -восстановительные процессы на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях.

Биотрансформация ксенобиотика с образованием токсичных продуктов называется метаболической активностью или летальным синтезом. Биотрансформация, сопровождающаяся снижением содержания токсиканта в организме, называется детоксикацией.

* Отравление может проявляться легкой, средней, тяжелой степенью, молниеносным, острым, подострым и хроническим клиническим течением, местными и общими проявлениями, первичным и метатоксическим действием, избирательностью действия на тонкие биохимические процессы в организме, преимущественным поражением определенных систем организма с соответствующими синдромальными явлениями, различными путями и интенсивностью выведения яда, разнообразием непосредственных причин смерти (болевой и токсический шок, инфекционные осложнения, острая почечная и печеночная недостаточность, истощение и др.). Все эти изменения, вызываемые ядом в организме, охватывается понятием «токсикодинамики».

Запах Возможные причины Алкогольный Отравление алкоголем (этанолом, метанолом) Барвинка Отравление метилсалицилатом «Дезинфекции»Отравление фенолом и соединениями кислоты карболовой Горького миндаля Отравление синильной кислотой и цианидами, нитроциклогексаном, бензальдегидом Грушевый Отравление хлоралгидратом Загнивших яблок Отравление ацетоном, растворителями лаков и красок; гипергликемическая кома, кетоацидоз Запах свежести с озоновым оттенком Отравление калия перманганатом Йодный Отравление йодом Керосиново-хлорный Отравление хлорорганическими соединениями

Неприятный специф., с металл. вкусом во рту и саливацией Отравление ртути оксидом Сапожной краски Отравление нитробензолом Сладко-ацетоновый Отравление хлороформом Сладко-ликерный Отравление дихлорэтаном Специф. керосиново-чесночный Отравление фосфорорганическими соед-ми Спиртово-сивушный Отравление антифризом Спиртово-сладкий Отравление тормозной жидкостью (этиленгликолем) Табака Никотин Тухлых яиц (изо рта и от кала)Отравление сероуглеродом, сероводородом, меркаптанами; гнилостная диспепсия Уксусный Отравление уксусом, ацетальдегидом Формалиновый Отравление формалином Фруктово-алкогольный Отравление алкогольными напитками Хлорный (острый, «колючий» запах) Отравление хлористоводородной кислотой Чесночный Отравление фосфором, мышьяком, теллуром и их соединениями (дифференцировать от запаха съеденного чеснока)

Мишени для токсикантов – практически все эндогенные соединения: 1. Макромолекулы, находящиеся либо на поверхности, либо внутри отдельных типов клеток (чаще всего это внутриклеточные ферменты). 2. Нуклеиновые кислоты (особенно ДНК) 3. Белки 4. Клеточные мембраны 5. Ферменты (мишень в основном для токсического метаболита), т.к. сам фермент ответственен за синтез этого метаболита. На молекулярном уровне токсичность – это химическое взаимодействие между токсикантом и молекулой-мишенью.

* Синергизм - усиление действия одного яда под влиянием другого, причем, степень синергизма может быть различной: от простой суммы эффектов каждого яда до значительного взаимного усиления их действия (потенцирование). * Антагонизм - ослабление действия одного яда другим за счет противоположного эффекта, оказываемого на организм (эзерин и атропин) или химического взаимодействия с другим веществом, приводящим к ослаблению его ядовитых свойств (например, цианистый калий и глюкоза).

Рецептор токсичности (Пауль Эрлих 1900 г) – это химически активная группировка, в норме участвующая в метаболизме клетки, к которой способна присоединится молекула ксенобиотика. Механизм - лиганд-рецепторный

* «Оккупационная» теория * Максимальный токсический эффект наблюдается при полном заполнении рецепторов токсикантом Tox + R Tox –R К – константа равновесия; [Tox] – равновесная концентрация токсиканта (молекулы, иона, радикала); [R] – равновесная концентрация рецептора (молекулярного, клеточного); [Tox-R] – равновесная концентрация продукта взаимодействия.

* Кинетическая теория Максимальный ответ на токсическое воздействие определяется скоростью и механизмом связывания токсиканта с рецептором. Внутренняя активность токсиканта (R/N сан ) - способность давать токсический эффект (ответ организма R) при минимальном заполнении рецепторов (N сан ). Классы токсикантов, взаимодействующих с рецепторами: антагонисты (ингибирует действие нативных субстратов (эндогенных соединений), блокируя их связывание с рецепторами ), агонисты, частичные агонисты (активируют рецепторы, взаимодействуя с ними, и дают токсический эффект, равный или превышающий эффект нативного субстрата). - «токсикомиметики»

* Токсичные вещества разрушают молекулы-мишени, изменяют структуры эндогенных субстратов, разрывают существующие химические связи или участвуют в формировании новых химических связей. * L-аргинин + О 2 L-цитруллин + NО* * О 2 *¯ + NО* ОNОО¯ (супероксид-радикала пероксинитрит-анион) * ОNОО¯+ СО 2 ОNООСО 2 ¯ ОNООСО 2 ¯ NО 2 ¯ + СО 3 *¯ (карбонат аниона) * При атаке гидроксильным радикалом НО* молекулы липида LН происходят гемолитический распад связи С-Н и образование липидного радикала L*: * LН + НО* L* + H 2 O

* Математическая зависимость между ответом и дозой (концентрацией) R – ответ при дозе токсиканта D; R max - максимально возможный ответ на воздействие; D 50 - доза токсиканта, вызывающая ответ, равный половине максимального.

* Яд может быть введен через рот, парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно), через легкие, неповрежденную кожу и другими способами.

* происходить различными путями: через почки, легкие, печень, слизистые оболочки, крупными железами

* Ряд веществ при повторных введениях обладает кумулятивным действием, то есть способностью накапливаться в тканях и органах, вызывая более выраженное повреждающее действие.

* К индивидуальным особенностям, влияющим на выраженность симптомов отравления, могут быть отнесены: пол, возраст, состояние здоровья, повышенная чувствительность организма и индивидуальная непереносимость некоторых ядов. * Считается, что женщины, в общем, более чувствительны к ядам. Беременность и менструальный период понижают сопротивляемость организма к действию ядов.

* При длительном и частом приеме некоторых ядов может наблюдаться привыкание к ним. * Разновидностью привыкания является болезненное влечение к некоторым веществам - так называемое пристрастие. Желание повторно воспроизвести это состояние постепенно становится непреодолимым и человек превращается в наркомана. * Наркоманией называют злоупотребление теми веществами, которые включены в список наркотических средств (наркотических веществ и наркотических лекарственных средств, в том числе синтетических и природных)

Вещества, которые включаются в Списки наркотических средств, должны соответствовать 3 критериям: * 1. Медицинский – вещество обладает определённым действием на центральную нервную систему, применяется с немедицинскими целями. * 2. Социальный – вещество начинает оказывать определённое действие на поведение человека в обществе. * 3. Юридический – вещество должно быть включено в списки наркотических средств, утверждённые Правительством РФ.

* Случайные * Бытовые * Медицинские * Профессиональные * Умышленные (преднамеренные) * Суицидальные (самоубийства) * Криминальные (убийства)

* Скрытый период характеризуется отсутствием соответствующих симптомов. * Токсикогенный период начинается с первыми клиническими симптомами и заканчивается после окончательной элиминации яда из организма. * В соматогенном периоде возникают органные и полиорганные повреждения уже после элиминации яда. * Восстановительный период может длиться 2 года и более с сохранением остаточных признаков нарушений нервной, эндокринной и иммунной систем.

Методы детоксикации зависят от периода отравления. * В токсикогенном периоде детоксикация представляет собой этиотропное (от греч. aitia - причина) лечение. Эффективность лечения выше, если методы активной детоксикации применяют как можно раньше - до распределения яда в организме. * В соматогенном периоде детоксикационные функции органов нарушены и методы детоксикации становятся патогенетическими. При тяжелых отравлениях лечение реанимационное.

Для лечения отравлений необходимы прекращение воздействия токсичных веществ и удаление их из организма, т.е. детоксикация. Для этого применяют стимуляцию естественной детоксикации, а также методы искусственной и антидотной детоксикации. Естественная детоксикация, используют очищение желудочно- кишечного тракта, форсированный диурез, регуляцию активности ферментов, создание гипер- и гипотермии. Соответственно применяют рвотные и слабительные средства, осмотические диуретики, препараты, обеспечивающие водно-электролитный гомеостаз. Виды естественной детоксикации: Форсированный диурез, простое или зондовое промывание желудка, гипервентиляция легких, регуляцией ферментативной активности, разведение и замещение крови (лимфы), например гемоферез (замещение крови), плазмоферез (замещение плазмы) с использованием различных крове- и плазмозаменителей

* Для искусственной детоксикации используют сорбционные методы (гемо-, плазмо-, лимфосорбция, энтеросорбция). Сорбция (поглощение) - процесс поглощения молекул токсиканта поверхностью твердого тела или жидкости. Выбор метода детоксикации обусловлен физико-химическими свойствами, природой и дозой токсичного вещества, экспозицией яда, тяжестью отравления. * Антидотная терапия эффективна только в раннем токсикогенном периоде острых отравлений. Антидот или противоядие, - лекарственное средство, обезвреживающее яд путем химического или физико-химического взаимодействия с ним или уменьшающее вызванные им нарушения в организме. Антидотная терапия высокоспецифична и используется только при достоверно установленном клинико-лабораторном диагнозе.

В клинической токсикологии выделяют химические противоядия контактного действия, биохимические (токсикокинетические) противоядия, фармакологические (симптоматические) антагонисты, иммунохимические противоядия. * Химические противоядия * Специфические метаболические (биохимические, токсикокинетические) противоядия * Фармакологические антагонисты * Антидоты, используемые для профилактики и коррекции токсических эффектов ряда лекарственных средств * Иммунологические противоядия