Российский университет дружбы народов Кафедра биохимии Лекция для студентов по специальности «Фармация» Кандидат биологических наук Лобаева Татьяна Александровна

Для нормального функционирования многоклеточного организма необходима взаимосвязь между отдельными клетками, тканями и органами. Эту взаимосвязь осуществляют 4 основные системы регуляции: Центральная и периферическая нервная системы (через нервные импульсы и нейромедиаторы) Эндокринная система (через гормоны, которые секретируются в кровь) Паракринная и аутокринная системы (через гормоны, которые секретируются в межклеточное пространство) Иммунная система (через специфические белки: цитокины и антитела)

Системы регуляции образуют 3 иерархических уровня: 1-ый – ЦНС 2-ой – эндокринная система 3-ий – внутриклеточный уровень Изменения метаболизма внутри клетки возникают в результате: 1.изменения активности фермента 2.изменения количества ферментов 3.изменения скорости транспорта веществ

Гормоны являются интегрирующими регуляторами, функционирующими как химические посредники. В настоящее время известно более 100 веществ с гормональной активностью В крови присутствуют в очень низких концентрациях и в большинстве случаев имеют короткое время жизни Одни действуют быстро, другие медленно Некоторые гормоны образуются из неактивных предшественников – прогормонов Связываются со специфическими рецепторами

Классификация гормонов по химическому строению Гормоны Пептидные Инсулин Глюкагон Кальцитонин Кортикотропин Соматотропин Стероиды Тестостерон Альдостерон Кальцитриол Производные аминокислот Адреналин Норадреналин Тироксин Трийодтиронин Эйкозаноиды – гормоны, синтезированные из арахидоновой кислоты (С20) (простагландины, лейкотриены, простациклины).

Механизм отрицательной обратной связи обеспечивает поддержание уровня гормонов в организме: Внешние и внутренние сигналы ЦНС Гипоталамус Либерины статины Гипофиз Тропные гормоны Эндокринные железы Клетки мишени -- - подавление активация

Не все эндокринные железы регулируются подобным образом Гормоны задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин) синтезируются в гипоталамусе в виде предшественников и хранятся в гранулах терминальных аксонов нейрогипофиза Секреция гормонов поджелудочной железы (инсулина и глюкагона) напрямую зависит от концентрации глюкозы в крови

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала Быстрый тип Гормоны гидрофильны и не проникают внутрь клетки Гормоны пептидной природы, производные аминокислот Связывается с рецепторами на поверхности клеток Время полужизни: Секунды – минуты Эффект за счет и зменения активности уже синтезированных белков и ферментов Медленный тип Гормоны гидрофобны (липофильны), легко проникают в клетку Стероидные гормоны, тиреоидные гормоны, ретиноиды Связывается с внутриклеточными рецепторами Время полужизни: Часы-дни Эффект за счет изменения скорости синтеза белков

Время полужизни гормонов Тироксин до 4 суток Трииодтиронин45 часов Кортизол70-90 мин Кортикостерон50-60 мин Альдостерон30-50 мин Тестостерон30-40 мин Эстрадиол20-25 мин Вазопрессин15-20 мин Тропные гормоны гипофиза5-10 мин Инсулин8-10 мин Катехоламины0,5-2,5 мин Простагландинысекунды

Биологическое действие гормонов проявляется через взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней

Три типа передачи гормонального сигнала Стероидные, тиреоидные и вит.А и D Гормоны-нейромедиаторыПептидные гормоны Внутриклеточные цитоплазматические или ядерные рецепторы Мембранные рецепторы каналоформеры Мембранные рецепторы на поверхности клеток Комплекс «Гормон- Рецептор» поступает в ядро Ионные каналыМембранные G-белки Аденилатциклаза Соединяется с ДНК и «будит спящие гены», происходит синтез новой мРНК Изменение градиентов мембранного потенциала, быстрое поступление или выход веществ из клетки Вторичные посредники внутри клетки:цАМФ, цГМФ, ДАГ, инозитолтрифосфат, ионы кальция Синтез нового белка или фермента Активация протеинкиназ, затем фосфорилирование белков(ферментов) Медленный ответ (часы)Мгновенный биологический ответ (миллисек) Быстрый ответ (сек-мин)

Передача сигнала через внутриклеточные рецепторы

В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле или ядре (глюкокортикоиды с шапероном: препятствует связыванию с ДНК) Рецепторы тиреоидных гормонов всегда связаны с ДНК. В отсутствие гормона рецепторы ингибируют экспрессию генов, взаимодействие с рецептором превращает их в активаторы транскрипции

Торможение гормонального сигнала: носитель сигнала должен быстро разрушаться Разрушение гормонов под действием ферментов Самовыключение G-белков. (Активные G-белки связаны с ГТФ. G-белки обладают ГТФ-азной активностью и со временем превращают ГТФ в ГДФ, что способствует переходу их активного центра в неактивное состояние). ц-3,5-АМФ и ц-3,5-ГМФ под действием фосфодиэстеразы превращаются,соответственно, в АМФ и ГМФ. Ионы Са 2+ выводятся из цитоплазмы. Диацилглицерины разрушаются под действием липаз. Фосфорилированные ферменты возвращаются в исходное состояние, подвергаясь дефосфорилированию под действием протеинфосфатаз.

гормон Рецептор (в мембране) G-белок Аутофосфорилирование рецептора Фермент аденилатциклаза гуанилатциклаза фосфолипаза С Вторичный посредник цАМФ, Протеинкиназы Изменение скорости метаболизма Фофорилирование белков Изменение функциональнй активности Каскад фосфрилирования белков Активация ферментов и факторов транскрипции Изменение количества ферментов гормон Рецептор (внутри клетки) Комплекс гормон-рецептор (в цитоплазме или ядре) Взаимодействие с ДНК Индукция или репрессия синтеза белков Изменение количества ферментов Пептидные адреналин Стероидные тироксин