Результаты лечения ОЛЛ у взрослых по данным различных исследовательских групп

Где мы сейчас? НЕТ регистрации результатов лечения НЕТ исследовательских протоколов НЕТ своевременного отбора пациентов для проведения ТКМ

В каком направлении мы можем двигаться? Участие в «живом» зарубежном протоколе Разработка оригинального протокола

Почему протокол должен быть «живым»? «… Ибо человек живет и умирает не напрасно.» Г.Уэллс

Похожи, но различны

Модификация ОЛЛ-2009: All.kz (2011) 1.Начиная с предфазы преднизолон заменен на дексаметазон; 2.Добавлен Ритуксимаб при CD20 позитивных В-ОЛЛ; 3.Увеличена доза меркаптопурина до 50 мг/м 2 4.Количество блоков Ara-C во II фазу индукции увеличено до трех; 5.В качестве альтернативы L-аспарагиназы введено использование ПЭГ-аспарагиназы; 6.Изменена последовательность курсов консолидации и состав препаратов, в частности в консолидации с метотрексатом 1,5 г/м 2 вместо дексаметазона введены меркаптопурин и L- аспарагиназа, доза дексаметазона в консолидации с Ara-C 4 г/м 2 снижена с 30 мг/м 2 до 10 мг/м 2 7.На этапе поддерживающей терапии исключены Даунорубицин, Дексаметазон и Винкристин

Характеристика пациентов (All.kz) Всего пациентов9+2=11 De novo9 Поздний рецидив2 Возраст18-55 лет Ph позитивный ОЛЛ6 HCV инфекция5 Родственная аллоТКМ3 Ремиссия после I фазы индукции11 Смерть в индукции1 Смерть в ремиссии1 Ранний рецидив1 (нейролейкоз)

Протоколы GMALL (схема дизайна исследований)

Цитогенетические изменения в зависимости от возраста пациентов years ALL Ph+ 2-5% 25-30% hypodiploidy 1% 4% AML Adverse cytogenetic risk group

Эволюция критериев высокого риска в исследованиях GMALL 02/ /2003

Общая выживаемость (GMALL 07/2003) 64% (N=210) SCT: 61% (N=248) NoSCT: 22% (N=111) Gökbuget N, Kneba M, Raff T, Trautmann H. et al. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies Blood Aug 30;120(9):

Общая 10-летняя выживаемость (ОS) в исследовании LALA-87 аллоТКМХимиотерапияР NOS, %N Все пациенты ,04 Высокий риск ,009 Стандартный риск >0,05 Richard A. Larson Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Is Not Recommended for all Adults with Standard-Risk Acute Lymphoblastic Leukemia in First Complete Remission Biol Blood Marrow Transplant 15: (2009)

Риск- и МРБ адаптированная терапия (GMALL 07/2003)

Протокол HyperCVAD / HD-Mtx-Ara-C

Суммарные дозы препаратов в индукции

Особенности протокола All-2013 Kz Предфаза по аналогии с GMALL 07/2003 проводится дексаметазоном и циклофосфаном. Суммарная доза циклофосфана соответствует протоколу hyperCVAD, введение также гиперфракционированное; Предфаза + индукция I фаза аналогична по суммарным дозам схеме hyperCVAD. За счет этого продолжительность I фазы индукции в сравнении с протоколами GMALL и ОЛЛ-2009 сокращена, доза антрациклинов снижена в среднем в 3 раза, дексаметазона в 2 раза, винкристина в 1,5 раза; С целью снижения токсичности терапии все введения L-аспарагиназы перенесены на этап консолидации. Разовая доза L-аспарагиназы снижена, но интервал между введениями сокращен до 3х суток (ранее 7 суток). Суммарная доза в сравнении с All-2012 существенно не изменилась и составляет Ед/м 2. Уменьшение разовой дозы позволит улучшить выполняемость терапии. Более короткие интервалы между введениями позволяют увеличить концентрацию препарата и достичь лучшей деплеции аспарагина. Консолидация состоит из 3-х импульсных курсов – 2-х курсов HD-Mtx/L-Asp (Mtx 1 мг/м 2 ) и 1 курса HD-Ara-C/L-Asp (Ara-C 4 г/м 2 ) и 2-х курсов реиндукции. При этом импульсные курсы и курсы реиндукции чередуются и лечение продолжается без перерывов. Разовая доза Метотрексата соответствует протоколу hyperCVAD и ниже, чем в протоколах GMALL 07/2003 и ОЛЛ Суммарная доза метотрексата (2 г/м 2 ) выше протокола ОЛЛ-2009 (1,5 г/м 2 ), но существенно меньше других протоколов.

All-2013 Kz: критерии включения Возраст в момент установления диагноза от 18 до 50 лет (49 лет, 11 месяцев) Диагноз ОЛЛ должен быть установлен на основании морфологического, цитохимического и иммунологического исследований опухолевых клеток костного мозга. В случае наличия выраженного фиброза диагноз может быть установлен на основании данных иммуногистохимического исследования костного мозга. Иммунофенотипированиеявляется необходимым условием для начала терапии по протоколу. Наличие информированного согласия пациента на проведение химиотерапии.

All-2013 Kz: критерии исключения Возраст старше 50 лет. MatureB-ОЛЛ (для больных с фенотипически зрелым В ОЛЛ проводится лечение по программам терапии лимфомы Беркитта). Ph-позитивный В-ОЛЛ (при установлении диагноза Ph- позитивного В-ОЛЛ терапия осуществляется по протоколу Рh+ALL-2013 Kz). Ранние (до 18 месяцев после достижения ремиссии) рецидивы и резистентность к стандартной терапии ОЛЛ. Лимфоидный вариант бластного криза хронического миелолейкоза. Терминальное состояние пациента.

All-2013 Kz: Перечень обязательных исследований Общий анализ крови (лейкоформула, ретикулоциты, тромбоциты) Исследование костного мозга: Цитологическое исследование Цитохимическое исследование бластных клеток (миелопероксидаза, гликоген, α-нафтилэстераза, судан черный) Иммунофенотипирование на проточном цитофлюориметре (HLA-DR, TdT, CD10, CD19, CD20, CD22, cytIgM, SIgM, CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, TCRα/β, TCRγ/δ) Стандартное цитогенетическое исследование Молекулярно-генетическое исследование методом FISH (BCR/ABL, MLL) Анализ спинномозговой жидкости (общий + цитологический)

Критерии высокого риска Лейкоцитоз более 30 х10 9 /л для В-ОЛЛ и 100 х10 9 /л для Т-ОЛЛ Наличие t(4;11)/MLL 3 хромосомных аберраций Гиподиплоидия (менее 46 хромосом) Иммунофенотипические варианты B-I, T-I, T-IV Отсутствие ремиссии после завершения I фазы индукции (при отсутствии перерывов в терапии на 21 день курса); Нейролейкоз в дебюте При наличии хотя бы одного признака пациента относят к группе высокого риска, в противном случае – к группе стандартного риска. Если к 21-му дню терапии у пациента отсутствует ремиссия, то вне зависимости от остальных признаков пациента относят к группе высокого риска

Схема протокола All-2013 Kz Консолидация I - HD-Mtx/Asp+6-MP Консолидация II – Реиндукция I Консолидация III – Ara-C 4 g/m 2 /Asp Консолидация IV – Реиндукция II Консолидация V - HD-Mtx/Asp+6-MP Рандомизация на 2 ветви – с 2х или 24х часовым введением даунорубицина в индукции I

ALL-2013 Kz

Ph+ALL-2013 Kz