ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ И ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

Фармакотерапия – применение лекарственных средств у пациентов с использованием специальных знаний и навыков Клиническая фармакология является научной и доказательной основой фармакотерапии

Клиническая фармакология - Это медицинская дисциплина (1), которая на научной основе (2), Это медицинская дисциплина (1), которая на научной основе (2), сочетает фармакологические и клинические знания (3), сочетает фармакологические и клинические знания (3), с целью повысить эффективность и безопасность (4) клинического применения ЛС с целью повысить эффективность и безопасность (4) клинического применения ЛС Рабочая группа ВОЗ по клинической фармакологии в Европе, 1991

ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ: 1. Эффективность 2. Безопасность 3. Минимальность 4. индивидуальность

Основоположник клинической фармакологии «Надо назначать лекарство не ради дозы, а ради эффекта» «Надо назначать лекарство не ради дозы, а ради эффекта» «Как можно меньше лекарств и только необходимые лекарства» «Как можно меньше лекарств и только необходимые лекарства» Борис Евгеньевич Вотчал Борис Евгеньевич Вотчал 1895 – 1971 гг 1895 – 1971 гг

Предмет изучения клинической фармакологии Фармакодинамика лекарственных средств Фармакодинамика лекарственных средств Фармакокинетика лекарственных средств Фармакокинетика лекарственных средств Взаимодействие лекарственных средств Взаимодействие лекарственных средств Нежелательные явления/реакции лекарственных средств Нежелательные явления/реакции лекарственных средств Методы оценки эффективности и безопасности лекарственных средств Методы оценки эффективности и безопасности лекарственных средств

Предмет изучения клинической фармакологии (продолжение) Фармакоэпидемиология Фармакоэпидемиология Фармакоэкономика Фармакоэкономика Влияние лекарственных средств на качество жизни Влияние лекарственных средств на качество жизни Комлаентность – желание пациента (ребенка, родителей) выполнять рекомендации и назначения врача Комлаентность – желание пациента (ребенка, родителей) выполнять рекомендации и назначения врача Клинические исследования лекарственных средств Клинические исследования лекарственных средств

Фармакодинамика (греч. PHARMACON - ЛЕКАРСТВО, (греч. PHARMACON - ЛЕКАРСТВО, DYNAMIS – СИЛА, СПОСОБНОСТЬ) DYNAMIS – СИЛА, СПОСОБНОСТЬ) Раздел фармакологии, изучающий эффекты лекарственных средств и механизмы их действия на организм Раздел фармакологии, изучающий эффекты лекарственных средств и механизмы их действия на организм ( это то, что лекарство делает с организмом )

Фармакодинамика (схематически) Место действия Механизм действия эффекты

1. Рецепторы: мембранные и внутриклеточные 2. Нерецепторные молекулы-мишени: Цитоплазматические ионные каналы Цитоплазматические ионные каналы Неспецифические белки и липиды цитоплазматической мембраны Неспецифические белки и липиды цитоплазматической мембраны Иммуноглобулиновые молекулы-мишени Иммуноглобулиновые молекулы-мишени Ферменты и др. Ферменты и др. Место действия лекарства

Пример механизма действия сенситизатора кальция левосимендана (Simdax) левосимендан связывается с сердечным тропонином С и повышает реакцию миофибрилл на воздействие кальция левосимендан связывается с сердечным тропонином С и повышает реакцию миофибрилл на воздействие кальция

Возникающие эффекты Желательные (терапевтические) Нежелательные (токсические) Немедленные Отсроченные кумулятивные

Фармакокинетика (греч. PHARMACON - ЛЕКАРСТВО, KYNETICOS – ДВИЖУЩИЙ) Раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения (экскреции) лекарств) – Раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения (экскреции) лекарств) – это то, что организм делает с лекарством это то, что организм делает с лекарством

Фармако- кинетика Фармако- динамика Концентрация Эффект Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Способы введения лекарства прием внутрь (per os) прием внутрь (per os) Сублингвальный (под язык) Сублингвальный (под язык) Буккальный (на слизистую щеки, десен) Буккальный (на слизистую щеки, десен) ингаляционный ингаляционный Внутривенный Внутривенный подкожный подкожный внутримышечный внутримышечный трансдермальный трансдермальный ректальный способ ректальный способ

Основные фармакокинетические процессы Лекарство проходит 2 фазы: Лекарство проходит 2 фазы: 1. фармацевтическую (высвобождение из лекарственной формы) фазу 1. фармацевтическую (высвобождение из лекарственной формы) фазу 2. фармакокинетическая фаза: 2. фармакокинетическая фаза: 2.Всасывание (абсорбция) 2.Всасывание (абсорбция) 3. Распределение 3. Распределение 4. Метаболизм 4. Метаболизм 5. Выведение (экскреция) лекарства 5. Выведение (экскреция) лекарства

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение

ВСАСЫВАНИЕ Механизмы: 1. Пассивная диффузия (основной) 2. Активный транспорт 3. Фильтрация через поры 4. Пиноцитоз Процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток

Механизмы всасывания (продолжение) 1. Пассивная диффузия Основной (не требует энергии) Основной (не требует энергии) Лучше всасываются липофильные лекарственные средства Лучше всасываются липофильные лекарственные средства В тонкой кишке (преимущественно) В тонкой кишке (преимущественно) А также в толстой и прямой кишке (дополнительно) А также в толстой и прямой кишке (дополнительно)

Факторы, влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ I. Характеристика препарата II. Характеристика пациента III. Присутствие в желудочно- кишечном тракте других субстанций

Факторы, влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ I. Характеристика препарата 1) время дезинтеграции таблетки (наличие примесей в составе таблетки или оболочки) 2) время растворения активного вещества 3) метаболизм лекарственного средства кишечной микрофлорой

Факторы, влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ II. Характеристика пациента 1) рН в просвете желудка и кишечника 2) время опорожнения желудка 3) время прохождения пищи через кишечник 4) площадь поверхности ЖКТ 5) заболевания ЖКТ 6) кровоток в кишечнике

Факторы, влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ III. Присутствие в ЖКТ других субстанций: 1) другие препараты 2) пища и др.

ЛС, всасывание которых изменяется при изменении рН в желудке рН рН Салицилаты Салицилаты Сульфаниламиды Сульфаниламиды Барбитураты БарбитуратырН Кодеин Кодеин Хинидин Хинидин Рифампицин Рифампицин Эритромицин Эритромицин

Препараты, которые принимают внутрь за 1 час до еды Связываются с пищей Каптоприл Препараты железа Сульфаниламиды Эритромицин Фузидин Тетрациклин Рарушаются при под действием рН: Ампициллин Эритромицин

Препараты, которые принимают внутрь во время еды Пропранолол и другие липофильные бета-блокаторы Цефуроксим аксетил гризеофульвин

Препараты, которые принимают внутрь после еды Нестероидные противовоспалительные средства Глюкокортикоиды Теофиллин, аминофиллин Препараты калия

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение

Распределение препарата в организме 1 фаза – гемодинамическая: зависит от кровотока поступление лекарства сначала в органы с хорошим кровоснабжением – в органы с хорошим кровоснабжением – сердце, печень, мышцы 2 фаза – тканевая: зависит от состояния лекарственного средства в крови

Состояния ЛС в крови Связанное Связанное - с белками плазмы, - с форменными элементами Фармакологически не активно Фармакологически не активно Свободное Свободное растворено в воде, жирах Фармакологически активно Фармакологически активно

Факторы, влияющие на распределение Свойства организма – барьеры: гематоэнцефалический гематоэнцефалический Гематоофтальмический Гематоофтальмический Капсула предстательной железы Капсула предстательной железы Клеточные мембраны Клеточные мембраны Свойства препарата: Растворимость в жирах и др. Доза препарата

Распределение фторхинолонов (пример) Ципрофлоксацин, офлоксацин Ципрофлоксацин, офлоксацин Высокие концентрации во многих тканях, органах и средах (назначается при различных заболеваниях) Норфлоксацин Норфлоксацин Высокие концентрации в ЖКТ, моче, предстательной железе (среди показаний заболевания мочевыделительной системы)

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение

Метаболизм процесс химического изменения ЛС в организме Метаболизм в печени проходят: Липофильные лекарственные средства Липофильные лекарственные средства Липогидрофильные (амфофильные) ЛС Липогидрофильные (амфофильные) ЛС Метаболизм приводит к: Инактивации лекарственного средства Инактивации лекарственного средства Повышению гидрофильности Повышению гидрофильности Активации (реже) Активации (реже)

Биотрансформация ЛС препарат Фаза I Окисление, Восстановление И (или) гидролиз Фаза II конъюгация Препарат инактивируется или (реже) активируется Некоторые ЛС минуют фазу I Неактивный препарат

Факторы, влияющие на метаболизм Генетические Генетические Возраст (новорожденные, пожилые) Возраст (новорожденные, пожилые) Сопутствующие заболевания (печень!) Сопутствующие заболевания (печень!) Влияние др. лекарственных средств (лекарственные взаимодействия) Влияние др. лекарственных средств (лекарственные взаимодействия) Насыщение метаболизирующих ферментов (алкоголизм) Насыщение метаболизирующих ферментов (алкоголизм) Антиаритмик ДИФЕНИН – вариабельность концентраций в сыворотке: от 2,5 до > 40 мкг/мл

Пресистемный метаболизм (эффект «первого прохождения») Метаболизм ЛС в стенке тонкого кишечника и печени Метаболизм ЛС в стенке тонкого кишечника и печени после всасывания из ЖКТ после всасывания из ЖКТ до попадания в системный кровоток до попадания в системный кровоток Примеры: верапамил Примеры: верапамил Пропранолол Пропранолол лидокаин лидокаин

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение

Основные пути выведение лекарства С мочой С мочой С желчью (пенициллины, тетрациклины стрептомицин, дигитоксин и др.) С желчью (пенициллины, тетрациклины стрептомицин, дигитоксин и др.) через кишечник (доксициклин и др.) через кишечник (доксициклин и др.) Со слюной (пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол) Со слюной (пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол)

Пути выведения лекарств из организма (продолжение) через легкие (ингаляционные общие анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла) через легкие (ингаляционные общие анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла) с потом (некоторые сульфаниламиды, тиамин) с потом (некоторые сульфаниламиды, тиамин) с молоком (антибиотики пенициллины, цефалоспорины - до 20 %), антикоагулянты и др. с молоком (антибиотики пенициллины, цефалоспорины - до 20 %), антикоагулянты и др.

Основные фармакокинетические термины Биодоступность Клиренс Период полувыведения

Биодоступность Часть активного вещества, достигающая системного кровотока, выраженная в % Часть активного вещества, достигающая системного кровотока, выраженная в % Служит для подбора дозы лекарства Служит для подбора дозы лекарства При внутривенном введении – 100 % При внутривенном введении – 100 %

На биодоступность влияют: Скорость всасывания Полнота всасывания Путь введения Пресистемный метаболизм

ПРИМЕР: При приеме внутрь биодоступность: Ампициллина – % (натощак) Ампициллина – % (натощак) Оксациллина – % (натощак) Оксациллина – % (натощак) Амоксициллина – 75 – 93 % Амоксициллина – 75 – 93 %

Параметром БИОДОСТУПНОСТИ Параметром БИОДОСТУПНОСТИ является биоэквивалентность (устанавливается в клинических испытаниях по упрощенной схеме) (устанавливается в клинических испытаниях по упрощенной схеме)Пример: СРАВНЕНИЕ оригинального препарата с генериком

Фармакокинетические термины (продолжение) Биодоступность Клиренс Период полувыведения

Клиренс Объем крови или плазмы, из которого лекарственное вещество выводится за единицу времени Объем крови или плазмы, из которого лекарственное вещество выводится за единицу времени отражает скорость метаболизма и экскреции (выведения) лекарства отражает скорость метаболизма и экскреции (выведения) лекарства Расчитывается по формуле: Расчитывается по формуле: CL = CL печ + CL поч + CL другие

Пример: Антибиотик ЦЕФАЛЕКСИН Пример: Антибиотик ЦЕФАЛЕКСИН Плазменный клиренс 4,3 х мин-1, Плазменный клиренс 4,3 х мин-1, 91 % экскретируется (выводится) в неизменной виде с мочой 91 % экскретируется (выводится) в неизменной виде с мочой Мужчина (вес 70 кг): вычисляется общий клиренс по формуле: (4,3 х 70) или 300 мл/мин Почечный клиренс составляет 91 % мл/мин Таким образом: почки способны каждую минуту очищать 273 мл плазмы от цефалексина

Основные фармакокинетические термины (продолжение) Биодоступность Биодоступность Клиренс Клиренс Период полувыведения Период полувыведения

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ время, в течение которого концентрация лекарства в организме уменьшается в 2 раза (на 50 %) время, в течение которого концентрация лекарства в организме уменьшается в 2 раза (на 50 %) Используется для оценки скорости элиминации лекарства Используется для оценки скорости элиминации лекарства Для определения времени достижения равновесной концентрации лекарства Для определения времени достижения равновесной концентрации лекарства

Равновесная концентрация Постоянный уровень ЛС в крови при одинаковой скорости его введения и выведения Постоянный уровень ЛС в крови при одинаковой скорости его введения и выведения При равновесной концентрации развивается максимальный клинический эффект для данной дозировки. При равновесной концентрации развивается максимальный клинический эффект для данной дозировки.

Взаимосвязь фармакокинетических параметров с фармакокинетическими процессами Всасывание характеризует биодоступность Всасывание характеризует биодоступность Распределение – объем распределения Распределение – объем распределения Метаболизм – клиренс Метаболизм – клиренс Элиминация - период полувыведения Элиминация - период полувыведения

Особые реакции на лекарства Гиперреактивность – повышенная чувствительность к малым дозам Гиперчувствительность – (аллергия) Гиперчувствительность – (аллергия) Идиосинкразия – извращенная (необычная) реакция на ЛС Идиосинкразия – извращенная (необычная) реакция на ЛС Толерантность –ослабление эффекта ЛС при повторных введениях Толерантность –ослабление эффекта ЛС при повторных введениях Тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность Тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность Пристрастие (лекарственная зависимость)- Пристрастие (лекарственная зависимость)- неукротимое, болезненное влечение к ЛС

Побочные реакции (определение ВОЗ)- вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приеме лекарств в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций Частота %

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВ И ОСЛОЖНЕНИЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ 1. Связанные с фармакологическими свойствами лекарственных средств; 2. Токсические осложнения вследствие передозировки лекарств 3. Вторичные эффекты из-за нарушения иммунобиологических свойств организма (дисбактериоз, кандидоз и др.) 4. Аллергические реакции. 5. Синдром отмены (после прекращения приема лекарства)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ По прогнозируемости: По прогнозируемости: прогнозируемые и прогнозируемые и непрогнозируемые; непрогнозируемые; По характеру возникновения: По характеру возникновения: прямые и прямые и опосредованные; опосредованные;

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ (продолжение) По течению: По течению: острые - в первые 60 мин после приема ЛС; острые - в первые 60 мин после приема ЛС; подострые - через 1-24 часа (аллергические васкулиты, диарея); подострые - через 1-24 часа (аллергические васкулиты, диарея); латентные - через 2 суток. латентные - через 2 суток. По тяжести: По тяжести: легкая степень, средней степени тяжести, тяжелая степень.

Клиническая классификация побочных эффектов: Тип А- возрастание качественно обычного ответа на ЛС возрастание качественно обычного ответа на ЛС предсказуемые: (парацетамол - печеночная недостаточность) предсказуемые: (парацетамол - печеночная недостаточность) Могут развиться у каждого пациента Могут развиться у каждого пациента Зависят от дозы Зависят от дозы

Клиническая классификация побочных эффектов (продолжение): Тип В необычные, неожиданные реакции, чаще более тяжелые, нередко с летальным исходом необычные, неожиданные реакции, чаще более тяжелые, нередко с летальным исходом Плохо предсказуемые Плохо предсказуемые Развиваются не у каждого пациента Развиваются не у каждого пациента Не зависят от дозы Не зависят от дозы

Примеры типа В индивидуальная непереносимость индивидуальная непереносимость (шум в ушах при приеме аспирина) гиперчувствительность, или аллергия (анафилаксия при приеме антибиотиков) гиперчувствительность, или аллергия (анафилаксия при приеме антибиотиков) псевдоаллергические реакции – псевдоаллергические реакции – не имеющие иммунного характера (на введение рентгенконтрастных веществ)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ (продолжение) Тип С – Тип С – реакции при длительном применении лекарств (нефропатия при приеме анальгина реакции при длительном применении лекарств (нефропатия при приеме анальгина Тип D – Тип D – отсроченные эффекты (канцерогенность) Тип Е – Тип Е – непредсказуемая неэффективность лечения

Факторы, предрасполагающие к побочным эффектам Факторы, связанные с пациентом Факторы, связанные с пациентом Факторы внешней среды Факторы внешней среды Лекарственные факторы Лекарственные факторы

Факторы, связанные с пациентом Возраст > 60 лет Возраст > 60 лет Наследственность Наследственность Пол (у женщин НЛР развиваются чаще) Пол (у женщин НЛР развиваются чаще) Наличие фоновой патологии Наличие фоновой патологии Предшествующие НЛР (риск – в 4 раза) Предшествующие НЛР (риск – в 4 раза) Личность (плацебо-реакторы – %) Личность (плацебо-реакторы – %) Привычки (алкоголь, курение, наркомания) Привычки (алкоголь, курение, наркомания) Срок лечения (1-10 дней) Срок лечения (1-10 дней)

Факторы внешней среды Пенициллин в воздухе процедурных - аллергия Пенициллин в воздухе процедурных - аллергия

Лекарственные факторы, предрасполагающие к побочным эффектам Особенности препарата Особенности препарата Метод применения Метод применения Взаимодействие Взаимодействие

Профилактика побочных эффектов: Никогда не назначать ЛС без четких показаний Никогда не назначать ЛС без четких показаний Как можно меньше лекарств Как можно меньше лекарств Если возможно – используйте давно применяемые и хорошо известные препараты Если возможно – используйте давно применяемые и хорошо известные препараты Новые ЛС - возможна неописанная НЛР Новые ЛС - возможна неописанная НЛР Лекарственная аллергия или идиосинкразия в анамнезе Лекарственная аллергия или идиосинкразия в анамнезе Риск лекарственных взаимодействий Риск лекарственных взаимодействий Возраст, нарушенная функция почек, печени – коррекция дозы Возраст, нарушенная функция почек, печени – коррекция дозы Четкие инструкции пациентам Четкие инструкции пациентам

Один опыт я ставлю выше, чем тысячу мнений, рожденных только воображением. М.В. Ломоносов