Изолированная форма дефицита ЛГ-РГ: вопросы клиники и патогенеза Боярский К.Ю.Гайдуков С.Н. Центр репродукции «ГЕНЕЗИС» Перинатальный Центр ГОУ СПБГПМА Кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии ГОУ СПБГПМА 4 сентября 2013 г. г. Волгоград, РАРЧ

Гипогонадотропная аменорея, изолированная форма гипогонадотропного гипогонадизма. Рост пациенток обычно в пределах нормы, адренархе (рост волос в пубертатном возрасте) не нарушен за счет продукции андрогенов надпочечниками. Первичная аменорея с низкими уровнями ФСГ и ЛГ (менее 1 Ед/Л), отсутствие признаков развития молочных желез, пролактин и ТТГ в пределах нормы, АМГ в пределах нормы или несколько ниже, обычно выше 1 нг/мл. Объем яичников и ЧАФ могут быть уменьшены. Кариотип всегда нормальный, хромосомные аномалии обычно сопровождаются гипергонадотропным состоянием. Девочки с подросткового возраста получают ГЗТ, в виде пероральных контрацептивов или комбинации препаратов эстрагенов и гестагенов. Индукция овуляции начинается после отмены ГЗТ. Доза препаратов определяется уровнем АМГ и возрастом пациентки, продолжительность стимуляции увеличена на 3-4 дня, по сравнению с нормогонадотропными пациентками.

Синдром Калльмана Сочетание гипогонадотропного гипогонадизма и нарушение восприятия запахов. Обычно встречается у мужчин. В настоящее время выделены ряд генов, мутации в которых вызывают этот синдром.

Алгоритм обследования при изолированной форме гипогонадотропной недостаточности

Нормосмический изолированный дефицит ЛГ-РГ (аутосомно-доминатный тип наследования) Тип наследования% от всех случаевМутацияФенотип Аутосомно- доминатный < 5%FGFR1Волчья пасть, заячья губа, агенезия зубов, брахидактилия Аутосомно- доминатный < 5%PROK2Может быть ассоциирован с синдромом Каллмана Аутосомно- доминатный < 5%PROKR2Ожирение, воронкообразная деформация грудной клетки, облысение, неврологические нарушения высокое небо Аутосомно- доминатный 5%-10%CHD7Глухота, уменьшение роста, высокое небо, заячья губа Аутосомно- доминатный < 5%FGF8Высокое небо, заячья губа, облысение Связанно с Х хромосомой ?DAX1 мутация/делеция Врожденная гипоплазия надпочечников

Нормосмический изолированный дефицит ЛГ-РГ (аутосомно-рецессивный тип наследования) Тип наследования% от всех случаевМутацияФенотип Аутосомно- рецессивный 5%-40%GNRHR 4q13.2 Изолированное нарушение секреции ЛГ-РГ Аутосомно- рецессивный < 5%GNRH1 8p21.2 Аутосомно- рецессивный 2%-5%KISS1R 19p13.3 Аутосомно- рецессивный < 5%KISS 1q32.1 Аутосомно- рецессивный < 5%TAC3 12q13-q21 Аутосомно- рецессивный < 5%TACR3 4q24

Роль кисспептина, нейрокинина В и динорфина в регуляции репродуктивной функции человека. Lehman M., Coolen L., Goodman L. Миниобзор: клетки секретирующие кисспептин, нейрококинин В и динорфин – центральная точка контроля секреции ЛГ-РГ. Endocrinology, т. 151, стр , 2010

Исследования касающиеся выбора дозы ЛГ были проведены недостаточно тщательно. В исследовании Eur. Rec. LH study group (JCEM, 1998), были изучены дозы рЛГ 0, 25, 75 и 225 мЕд и было признано, что 75 мЕд – есть «минимально эффективная доза». Соотношение ФСГ:ЛГ - 2:1 было признано адекватным и легло в основу схем стимуляции овуляции. Доза150 мЕд – не изучалась!!!! В то же время исследование на эту тему Burgues с соавт. (Human Reprod., 2001), показало, что у части пациенток соотношение 150 мЕд ФСГ и 75 мЕд ЛГ не является адекватным для овариальной стимуляции и может потребоваться большая доза ЛГ. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory women: a dose-finding study. The European Recombinant Human LH Study Group. J Clin Endocrinol Metab May;83(5): Burgués S; Spanish Collaborative Group on Female Hypogonadotrophic Hypogonadism. The effectiveness and safety of recombinant human LH to support follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I anovulation: evidence from a multicentre study in Spain. Hum Reprod Dec;16(12):

За последнее время мы накопили достаточный опыт в ведении таких больных. В первую очередь необходимо поставить точный диагноз и определить овариальный резерв. Дифференциальный диагноз в этом случае нужно проводить с гипергонадотропной и нормогонадотропной аменореей, путем проведения клинических и гормональных анализов. Овариальный резерв легко определить путем измерения АМГ, однако стоит отметить, что его показатели могут несколько отличаться от показателей у здоровых женщин и нормогонадотропной аменорей. После индуцированных месячных со второго дня цикла могут быть назначены препараты ЧМГ-ВО в дозе, соответствующем возрасту пациентки и показателям овариального резерва. Обычно ежедневная доза составляет мЕд. Примерно через 7-8 дней можно отследить ответ и сама стимуляция обычно продолжается до дней. Так как рецепторный аппарат ЛГ-РГ зачастую сохранен можно использовать препараты аналогов в люлиберина если идет речь об использовании ЭКО. В любом случае овулzторная доза ХГЧ обычна и составляет мЕд. Поддержка лютеиновой фазы обычная.