Лирика (прегабалин): фармакокинетика и механизм действия

Pfizer Confidential 27/02/072 Лирика (прегабалин): краткая инструкция по применению Показания –В качестве вспомогательного средства у взрослых с парциальными судорогами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией –Лечение нейропатической боли у взрослых Противопоказания –Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата –Детский и подростковый возраст до 17 лет включительно (нет данных по применению) Побочные эффекты –Наиболее частые побочные эффекты головокружение и сонливость С осторожностью –Почечная недостаточность, редкие наследственные заболевания Взаимодействие с другими лекарственными средствами –Прегабалин может усиливать действие этанола или лоразепама. Прегабалин, по-видимому усиливает нарушения когнитивных и двигательных функций, вызванных оксикодоном Подробную информацию см. в инструкции по мед. применению препарата

Лирика (прегабалин): благоприятный фармакокинетический профиль

Pfizer Confidential 27/02/074 H 2 NCOOH H CH 3 3 Прегабалин Аминокислота По структуре сходна с ГАМК Обладает высокой способностью проникать через гемато-энцефалический барьер Лирика (прегабалин) – химическая формула

Pfizer Confidential 27/02/07 Лирика (прегабалин) и структурные аналоги NH 2 COOH H 2 N H CH 3 3 H 2 NCOOH CH 3 3 H Габапентин H 2 NCOOH PD Прегабалин ГАМК

Pfizer Confidential 27/02/076 Лирика (прегабалин): благоприятный фармакокинетический профиль Инструкция по медицинскому применению препарата Лирика ПараметрПоказательКлиническое значение Всасывание T max 1 h Быстрое достижение высокой концентрации препарата в плазме Биодоступность 90% Прием пищи не влияет Постоянство концентрации во всех дозах Прием препарата вне зависимости от приема пищи Фармакокинетика (150–600 мг в сутки) Линейная фармакокинетика время достижения макс концентрации C max & AUC пропорционально дозе Дозозависимое усиление клинического ответа Время полувыведения 6.3 чПрием препарата 2 раза в сутки Постоянная концентрация 24 – 48 ч Быстрая коррекция дозы, минимальный период титрования Связывание с белками отсутствует Отсутствие лекарственных взаимодействий Метаболизм в печени Практически отсутствует (

Pfizer Confidential 27/02/077 Линейное и дозозависимое увеличение концентрации Лирики (прегабалина) в пределах терапевтического диапазона доз ( мг/сут) Data on file, Pfizer Inc Дневная доза ( мг /сут) Постояная концентрация (µg/mL) Прегабалин (n=6) Габапентин (n=4) Соотношение между постоянной концентрацией и суточной дозой Габапентина и Прегабалина

Pfizer Confidential 27/02/078 Отсутствие лекарственного взаимодействия с большинством препаратов Другие препараты Инсулин Гипогликемические средства Диуретики Оральные контрацептивы Brockbrader at el. AES Противоэпилептические препараты Карбамазепин Габапентин Ламотриджин Фенитоин Вальпроевая кислота Фенобарбитал Тиагабин Топирамат

Pfizer Confidential 27/02/079 Лирика – фармакокинетика и лекарственное взаимодействие. Выводы: Линейная фармакокинетика с дозозависимым клиническим ответом в терапевтическом диапазоне доз ( мг/сут) Дозирование 2 раза в сутки Достижение постоянной концентрации в течение 1-2 дней, быстрое титрование дозы Высокая биодоступность (>90%) Препарат не влияет на печень и не индуцирует микросомальные ферменты Отсутствие известных фармакокинетических взаимодействий Не требуется мониторинга препарата в крови

Лирика (прегабалин): механизм действия

Pfizer Confidential 27/02/071 Такие состояния как эпилепсия и нейропатическая боль имеют общие механизмы нарушения функций нейронов Лирика имеет механизм действия, выгодно отличающий её от других препаратов –Фармакологический профиль Лирики отличается от всех известных классов препаратов, применяемых для лечения эпилепсии и нейропатической боли Лирика связывается с рецепторами, расположенными в головном мозге в областях судорожной активности и в спинном мозге в структурах, наиболее значимых для проведения боли Лирика снижает выделение нейротрансмиттеров только при патологии и не влияет на них в норме Механизм действия – общие аспекты

Pfizer Confidential 27/02/0712 Нейрональная передача в гипервозбужденном нейроне ПресинаптическоеокончаниеПресинаптическоеокончание Вольтаж- зависимый Ca 2+ канал субъединица Нейротрансмиттеры: Норадреналин Глутамат Субстанция P Постсинаптическое окончание Постсинаптическое окончание Место связывания Са2+ с нейротрансмиттерами Са 2+

Pfizer Confidential 27/02/0713 Gee et al. 1996; Fink et al. 2002; Fehrenbacher et al. 2003; Dooley et al. 2002, Maneuf et al. 2001, Bialer et al. 1999, Welty et al Как действует Лирика… –Лирика связывается с 2 - субъединицей вольтаж- зависимых кальциевых каналов –Лирика уменьшает приток кальция в пресинаптические окончания гипервозбужденных нейронов –Вследствие модуляции 2 - субъединицы, Лирика уменьшает выброс возбуждающих нейромедиаторов глутамата, субстанции Р, норадреналина –Анальгетическая, противосудорожная и противотревожная активность

Pfizer Confidential 27/02/0714 Лирика модулирует активность нейронов Гипервозбужденный нейрон Лирика

Pfizer Confidential 27/02/0715 Нейропатическая боль: беспрецедентная программа клинических исследований Лирики 10 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований Всего 2750 пациентов Фиксированная доза Лирики мг/день 5-13 недель 5 ДПН (n=1378) 4 ПГН (n=1034) Фиксированная доза Лирики мг/день 5-12 недель 1 ДПН + ПГН (n=338) Гибкая /фиксирован- ная доза Лирики / 600 мг/день 12 недель Гибкая доза ( мг/день), открытые исследования ДПН - диабетическая полиневропатия ПГН – постгерпетическая невралгия Data on file. Pfizer Inc.

Pfizer Confidential 27/02/0716 Лирика высокий процент ответа * P 0.05 от исходного M. Brasser, EFNS,

Pfizer Confidential 27/02/0717 Лирика эффективна уже в первые 3 дня терапии Изменение интенсивности боли по шкале ВАШ по сравнению с плацебо Отличие от плацебо (ср. балл) * * * р

Pfizer Confidential 27/02/0718 Лирика (прегабалин) снижает интенсивность боли на 60% и более ср. балл по ВАШ * р

Pfizer Confidential 27/02/0719 Лирика улучшает сопутствующие нейропатической боли симптомы БольНарушение сна * * * P 0.05 от исходного неделя Средний балл по ВАШ неделя Средний балл по анкете сна * P 0.05 от исходного * * Brasser M et al, Efficacy and tolerability of pregabaline in patients with Neuropathic pain in real –life settings, poster EFNS, 2006

Pfizer Confidential 27/02/0720 Лирика стойкий и длительный контроль боли Лечение Лирикой (месяцы) Средние изменения баллов по ВАШ ДПН (n=45) ПГН (n=36) Гибкая доза Лирики мг E DUrso De Cruz et al, 2005

Pfizer Confidential 27/02/0721 Исследование рефрактерной боли анализ периферической нейропатической боли: Баллы боли в зависимости от наличия сопутствующей терапии габапентином* Все пациенты (n=81)Сопутствующий габапентин (n=36) Нет приема габапентина (n=45) Средний балл боли SF-MPQ VAS Начало15 месяцев (LOCF) E DUrso De Cruz et al, 2005

Pfizer Confidential 27/02/072 Лирика: благоприятный профиль переносимости и безопасности плацебо (n=764)прегабалин (n=1556) возниклипрерываниевозниклипрерывание головокружение *3.1 сонливость *2.6 Периферические отеки *0.8 инфекция Сухость во рту *0.3 * P

Pfizer Confidential 27/02/0723 Лирика: благоприятный профиль переносимости и безопасности головокружен ие сонливость возникновение*21.7%13.8% Прерывание исследования*3.1%2.6% среднее время возникновения 1-2 дня среднее время исчезновения 6-17 дней26-31 день *все группы дозирования прегабалина; n=1556 Инструкция по применению препарата Лирика (прегабалин)

Pfizer Confidential 27/02/0724 Лирика простой режим дозирования Прием два раза в день Возможен трехразовый прием Доза, чаще всего применявшаяся в открытых исследованиях, была 300 мг/день Отчетливая зависимость дозы- реакции Можно принимать с пищей и без У пациентов с нарушениями функции почек необходимо назначать более низкие дозы Инструкция по применению Лирики (прегабалин)

Pfizer Confidential 27/02/0725 Лирика препарат выбора при нейропатической боли Инструкция по применению препарата Лирика (прегабалин)