Нейромедиаторы и нейромодуляторы центральной нервной системы. Биогенные амины и нейропептиды ЦНС

Наши физиологические и психические состояния имеют определённую нейрохимическую окраску Дневное отделение фармацевтического факультета Разнообразие состояний обусловлено разнообразием нейромедиаторов и нейромодуляторов

Дневное отделение фармацевтического факультета Передача возбуждения в синаптическом контакте – управляемый процесс! Возможности модуляции синаптической передачи: Пресинаптические эффекты: изменение синтеза, накопления, высвобождения, обратного захвата медиатора. Постсинаптические эффекты: изменение чувствительности рецепторов, изменение ферментативного расщепления медиаторов, изменение активности систем вторичных мессенджеров

Дневное отделение фармацевтического факультета Модифицируют эффект нейромедиаторов Модифицируют эффект нейромедиаторов Действие нейромодуляторов – медленное развитие и большая продолжительность эффекта – секунды, минуты Действие нейромодуляторов – медленное развитие и большая продолжительность эффекта – секунды, минуты Нейромодуляторы не обязательно имеют синаптическое или даже нейронное происхождение Нейромодуляторы не обязательно имеют синаптическое или даже нейронное происхождение Действие нейромодулятора не обязательно инициируется нервными импульсами Действие нейромодулятора не обязательно инициируется нервными импульсами Нейромодулятор может действовать на разные участки нейрона, причём действие может быть и внутриклеточным Нейромодулятор может действовать на разные участки нейрона, причём действие может быть и внутриклеточным Нейромодуляторы:

Дневное отделение фармацевтического факультета Нейромодуляторы ЦНС Биогенные амины: катехоламины и серотонин (5-гидрокситриптамин 5-ГТ) Нейропептиды: 18 семейств, НО! термин «нейропептид» в значительной мере является условным, поскольку одни и те же группы пептидных соединений образуются и работают как в периферических тканях и органах, так и в структурах мозга. Следовательно, некоторые пептиды, которые обнаруживаются в мозге, являются фрагментами крупных белковых гормонов, которые действовали на периферии и подверглись расщеплению в крови. Очень небольшое количество пептидов выполняют роль нейромедиаторов ЦНС

Дневное отделение фармацевтического факультета Метаболический путь: Катехоламины Аминокислота тирозин L-Дофа Дофамин Норадреналин Адреналин Расщепление катехоламинов: ферменты МАО (моноаминооксидаза) и КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза)

Дневное отделение фармацевтического факультета Норадреналин Локализация в мозге: Межножковое ядро среднего мозга Голубоватое место Locus coeruleus моста мозга. Аксоны распространяются широко. Норадренергические синапсы есть в разных отделах ЦНС – от спинного до конечного мозга, в коре мозжечка и больших полушарий. Выделение медиатора приводит к долговременным изменениям свойств синапсов в нейронных сетях указанных областей.

Дневное отделение фармацевтического факультета Рецепторы: α- и β-адренорецепторы. Метаботропные α-адренорецепторы - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат (ИФ 3 ) и диацилглицерол (ДАГ), следовательно, эффекты реализуются через выход из депо ионов кальция. Метаботропные α-адренорецепторы - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат (ИФ 3 ) и диацилглицерол (ДАГ), следовательно, эффекты реализуются через выход из депо ионов кальция. β-адренорецепторы – активируют аденилатциклазу, вторичный мессенджер цАМФ. β-адренорецепторы – активируют аденилатциклазу, вторичный мессенджер цАМФ.

Дневное отделение фармацевтического факультета Норадреналин в ЦНС: Нейроны Locus coeruleus принимают участие в создании определенного уровня активации бодрствующей ЦНС, оказывают регулирующее влияние на уровень внимания, цикла сон-бодрствование, обучения и памяти, тревожности и боли, настроения и метаболизма мозга. При избыточной активности норадренергической системы могут наблюдаться гиперактивность и психотические проявления, при недостаточной активности норадренергической системы – апатия, депрессия и ухудшение памяти. Фармпрепараты психостимуляторы: кокаин, амфетамины. Кокаин – усиление выброса норадреналина. Амфетамины – уменьшение обратного захвата.

Дневное отделение фармацевтического факультета Ядра гипоталамуса Дофамин Локализация в мозге: Дофаминергические нейроны гипоталамуса: имеют короткие аксоны, которые идут к: нейроэндокринным зонам нейроэндокринным зонам потребностно-мотивационным центрам гипоталамуса потребностно-мотивационным центрам гипоталамуса Тормозное влияние дофамина на секрецию гормона пролактина – статин гонадотропных гормонов и пролактина. Дофамин в мотивационных центрах гипоталамуса оказывает угнетающее действие на биологические мотивации: пищевую, половую, оборонительную. Параллельно могут возникать положительные эмоциональные переживания Дофамин в мотивационных центрах гипоталамуса оказывает угнетающее действие на биологические мотивации: пищевую, половую, оборонительную. Параллельно могут возникать положительные эмоциональные переживания.

Дневное отделение фармацевтического факультета Чёрное вещество (Substantia nigra) среднего мозга Дофамин Локализация в мозге: При дегенерации чёрной субстанции с возрастом, её генетических аномалиях, нарушениях функции нейроглии и т.д. запуск движений затрудняется, усиливается мышечный тонус, возникает дрожание пальцев и головы – развивается заболевание паркинсонизм. Аксоны нейронов черной субстанции направляются к конечному мозгу, где образуются синапсы на холинергических нейронах базальных ганглиев: скорлупы и хвостатого ядра. Cтруктуры поддерживают общий уровень двигательной активности, обеспечивают выполнение моторных программ.

Дневное отделение фармацевтического факультета Ядра покрышки среднего мозга Дофамин Локализация в мозге: Аксоны нейронов ядер покрышки направляются к корковым областям: обонятельной коре, гиппокампу, ассоциативной лобной, двигательной (моторной), зрительной коре; часть аксонов контактирует с ядрами миндалины. Дофамин участвует в поддержании общего уровня бодрствования и активности высших центров, связанных с сенсорным восприятием, управлением движениями, памятью, эмоциями Дофамин участвует в поддержании общего уровня бодрствования и активности высших центров, связанных с сенсорным восприятием, управлением движениями, памятью, эмоциями.

Дневное отделение фармацевтического факультета Рецепторы: 5 типов рецепторов. D 1 – 3/4 всех рецепторов, метаботропные, активируют аденилатциклазу, увеличивается цАМФ. Базальные ядра: бледный шар, миндалина; гиппокамп, новая кора. В 10 раз более чувствительны к дофамину, чем D 2 D 1 – 3/4 всех рецепторов, метаботропные, активируют аденилатциклазу, увеличивается цАМФ. Базальные ядра: бледный шар, миндалина; гиппокамп, новая кора. В 10 раз более чувствительны к дофамину, чем D 2 D 2 – 1/5 всех рецепторов, метаботропные, ингибируют аденилатциклазу, снижается цАМФ. Полосатое тело, миндалина, гиппокамп и новая кора. D 2 – 1/5 всех рецепторов, метаботропные, ингибируют аденилатциклазу, снижается цАМФ. Полосатое тело, миндалина, гиппокамп и новая кора. D 1 и D 5 - увеличивают активность аденилатциклазы; D 2, D 3 и D 4 – снижают активность аденилатциклазы D 1 и D 5 - увеличивают активность аденилатциклазы; D 2, D 3 и D 4 – снижают активность аденилатциклазы

Дневное отделение фармацевтического факультета Серотонин (5-ГТ) Локализация в мозге: Ядра шва (Nuclei raphae) вдоль средней линии продолговатого мозга, моста и среднего мозга Ядра шва (Nuclei raphae) вдоль средней линии продолговатого мозга, моста и среднего мозга. Большая часть аксонов идёт до промежуточного и конечного мозга : к полосатому телу, лобной, теменной и затылочной коре, поясной извилине; к миндалине, древней коре и гиппокампу; к медиальной зоне таламуса и ядрам гипоталамуса; к черной субстанции, четверохолмию и центральному серому веществу среднего мозга. Часть 5-ГТ проекций заканчивается в спинном мозге.

Дневное отделение фармацевтического факультета Рецепторы к 5-ГТ: ионотропные и метаботропные метаботропные 5-HT 3 - рецепторы ионотропные 5-HT 3 - рецепторы ионотропные 5-HT 1 – несколько подтипов, пре- и постсинаптические, ингибирует аденилатциклазу 5-HT 1 – несколько подтипов, пре- и постсинаптические, ингибирует аденилатциклазу 5-HT 4 и 5-HT 7 – несколько подтипов, активирует аденилатциклазу 5-HT 4 и 5-HT 7 – несколько подтипов, активирует аденилатциклазу 5-HT 2 – с фосфолипазой С (вторичные мессенджеры ИФ 3 и ДАГ), чаще постсинаптические 5-HT 2 – с фосфолипазой С (вторичные мессенджеры ИФ 3 и ДАГ), чаще постсинаптические Есть сходство метаботропных 5-HT рецепторов с рецепторами норадреналина. Норадреналин ингибирует выброс серотонина. 5-ГТ инактивируется МАО (моноаминооксидазой)

Дневное отделение фармацевтического факультета Серотонин (5-ГТ) в ЦНС: Серотонин оказывает влияние практически на все существенно важные стороны деятельности мозга: участвует в управлении уровнем бодрствования участвует в управлении уровнем бодрствования участвует в работе сенсорных систем, участвует в работе сенсорных систем, связан с обучением связан с обучением влияет на формирование мотиваций, следовательно, и на эмоциональную сферу влияет на формирование мотиваций, следовательно, и на эмоциональную сферу Происходит взаимодействие с эффектами катехоламинов. В рамках системы сон – бодрствование серотонин конкурирует с дофамином и норадреналином, вызывая снижение уровня возбуждения ЦНС. Ядра шва и связанное с ними центральное серое вещество рассматриваются как важнейшие центры сна, включение которых ведет к общему торможению ЦНС

Дневное отделение фармацевтического факультета Серотонин (5-ГТ) в ЦНС: В сенсорных зонах коры серотонин влияет на нейроны обрабатывающие сенсорную информацию: зрительную, тактильную, слуховую. Предотвращается избыточное распространение сенсорного возбуждения по нейронным сетям, происходит «фокусировка» сигналов. Блокада этого механизма может сильно исказить процессы восприятия, вызвать сенсорные иллюзии и галлюцинации. Сходное действие серотонин оказывает и на ассоциативные зоны коры, делая процессы мышления более «организованными».

Дневное отделение фармацевтического факультета Серотонин (5-ГТ) в ЦНС: В обучении серотонин участвует в большей степени в выработке навыков, позволяющих получить положительное подкрепление, НА – выработка навыков избегания отрицательного подкрепления

Дневное отделение фармацевтического факультета Блокада постсинаптических серотониновых рецепторов LSD – диэтиламидом лизергиновой кислоты – галлюциногеном. Спорынья Пищевые продукты с повышенным содержанием триптофана: финики, бананы, сливы, инжир, помидоры, молоко, соя, чёрный шоколад, способствуют биосинтезу серотонина и часто улучшают настроение.

Дневное отделение фармацевтического факультета В категорию нейропептидов обычно включают малые и средние по размеру пептиды от 2 до аминокислот. Более крупные пептиды свыше 100 аминокислот относятся к категории регуляторных белков: некоторые гормоны, факторы роста клеток и др. Нейропептиды. Рецепторы к пептидам ЦНС.

Дневное отделение фармацевтического факультета Нейропептиды (НП) среди веществ, участвующих в межклеточной передаче сигналов - «сигнальных молекул» Тип вещества и характер действия Вещества Непептидные нейромедиаторы: преимущественно передача сигнала в пределах синапса Аминокислоты, ацетилхолин, амины Регуляторные пептиды: могут передавать сигнал в синапсе, в зонах межклеточных контактов и/или осуществлять дистантную регуляцию Малые и средние регуляторные пептиды, в том числе нейропептиды – до 60 аминокислот Непептидные тканевые гормоны: Сигнал через межклеточные контакты или к близлежащим клеткам Простагландины, лейкотриены, тромбоксаны. Гормоны: Не передают сигнал в синапсе, дистантные регуляторы Стероидные гормоны, белковые гормоны, крупные пептиды (более 60 аминокислот), Т 3, Т 4, адреналин

Дневное отделение фармацевтического факультета Особенности синтеза и выделения нейропептидов Разделениие областей синтеза и высвобождения пептидов: синтезируются на рибосомах, выделяются в нервных терминалях. Скорость синтеза пептидов регулируется в телах клеток, после чего пептиды должны быть перенесены аксонным транспортом в терминаль. Процессы идут медленнее синтеза и хранения непептидного медиатора в окончании аксона. Разделениие областей синтеза и высвобождения пептидов: синтезируются на рибосомах, выделяются в нервных терминалях. Скорость синтеза пептидов регулируется в телах клеток, после чего пептиды должны быть перенесены аксонным транспортом в терминаль. Процессы идут медленнее синтеза и хранения непептидного медиатора в окончании аксона. Количество высвобождаемого пептида, ограничено его количеством, находящимся в терминали. Количество высвобождаемого пептида, ограничено его количеством, находящимся в терминали. Эффективное взаимодействие пептидов с рецепторами происходит при более низких концентрациях ( – М), чем связывание низкомолекулярных классических медиаторов, например, АцХ (10 -7 – М). Эффективное взаимодействие пептидов с рецепторами происходит при более низких концентрациях ( – М), чем связывание низкомолекулярных классических медиаторов, например, АцХ (10 -7 – М). Механизмы удаления медиаторов из синаптической щели действуют медленнее, чем для классических медиаторов. Механизмы удаления медиаторов из синаптической щели действуют медленнее, чем для классических медиаторов. Рецепторы к пептидам метаботропные, вследствие этого, действие пептида на клетку реализуется при небольшом количестве выделившихся молекул. Рецепторы к пептидам метаботропные, вследствие этого, действие пептида на клетку реализуется при небольшом количестве выделившихся молекул.

Дневное отделение фармацевтического факультета Семейство нейропептидов Группа нейропептидов Представители Гипоталамические либерины и статины Либерины Статины Тиролиберин Соматостатин Опиоидные пептиды ЭндорфиныЭнкефалины β-,γ-,α-эндорфин Мет- энкефалин МеланокортиныКортикотропины Меланотропины Адренокортикотропин и его фрагменты Вазопрессин-тоциныВазопрессиныТоцины Арг-вазопрессин Окситоцин Пептиды, сходные с гастрином Гастрин-14, -17, -34 Холецистокинин-33, -8 и -4 Тахикинины Вещество Р Некоторые семейства нейропептидов

Дневное отделение фармацевтического факультета Гипоталамические либерины и статины: традиционно ассоциируются с гипоталамической регуляцией выделения гормонов гипофиза, однако каждый из них имеет эффекты, осуществляемые благодаря действию на нейроны и другие клетки мозга и организма в целом. Тиролиберин –стимулятор эмоционального поведения, двигательной активности и дыхательного центра Тиролиберин –стимулятор эмоционального поведения, двигательной активности и дыхательного центра Кортиколиберин – подавляет потребление пищи и половое поведение, стимулятор эмоционального поведения Кортиколиберин – подавляет потребление пищи и половое поведение, стимулятор эмоционального поведения Гонадолиберин – не только усиливает выход гонадотропинов, но и непосредственно активирует половое поведение Гонадолиберин – не только усиливает выход гонадотропинов, но и непосредственно активирует половое поведение Соматостатин – умеренный ингибитор большого числа функций Соматостатин – умеренный ингибитор большого числа функций Семейства нейропептидов

Дневное отделение фармацевтического факультета Семейства нейропептидов Опиоидные пептиды: большинство имеет обезболивающее действие. Тормозят дыхательный центр. Участвуют в формировании агрессивного поведения, состояний, связанных с удовлетворением мотивации, в частности, пищевой, формировании чувства «вознаграждения», стрессорных и адаптивных процессов, алкогольной и наркотической зависимости. Участвуют в нейро-иммунных модуляторных процессах. Механизм модуляторного обезболивающего действия эндогенного опиата

Дневное отделение фармацевтического факультета Семейства нейропептидов Адренокортикотропин: известен как гипофизарный гормон, однако принимает участие в контроле уровня внимания к внешним сигналам, запоминания. Вазопрессин и окситоцин: формирование долговременной памяти. Вазопрессин – стимулятор, окситоцин – частичный ингибитор. Прямое или опосредованное действие – дискутируется. Холецистокинины-33, -8 и –4: ХЦК-8 очень мощный ингибитор пищедобывательного поведения. ХЦК-4 вызывает состояние тревожности и страха. Вещество Р: первый из нейропептидов, идентифицированный как нейромедиатор в путях проведения сенсорных импульсов. Обладает очень сложным спектром центральных и периферических эффектов.

Дневное отделение фармацевтического факультета Оксид азота NO 1-2% нейронов мозга – коры, гиппокампа и полосатого тела содержат нейрональную форму NO-синтазы. Содержащие NO-синтазу нейроны коры больших полушарий специфично иннервируются холинергическими нейронами базальных ядер переднего мозга, также имеющих высокий уровень NO- синтазы. Избыточная продукция NO - нейротоксичность. СО – окись углерода – поздние неврологические последствия Механизмы действия: через рецепторы-ферменты, благодаря способности легко переходить через мембраны.