ЛЕКЦИЯ 2 Классификация ядов. Общая характеристика токсического действия. Формирование токсического эффекта. Физико-химические характеристики токсических веществ. Применение при решении вопросов биохимической и аналитической токсикологии. Яд – вещество, вызывающее отравление или смерть при попадании в организм. Интоксикация (отравление) (intoxicatio; ин- + греч. toxikon яд) - патологическое состояние, вызванное общим действием на организм токсических веществ эндогенного или экзогенного происхождения. Абсолютных ядов в природе не существует, то есть нет таких химических веществ, которые способны приводить к отравлению при любых условиях.

Токсическое действие химического вещества зависит от: его дозы (токсической); физических и химических свойств; условий применения (путь введения, наличие и качество пищи в желудке); состояние организма человека (пол, возраст, болезнь, вес, генетические факторы и др.) присутствия других веществ, вместе с которыми вводится яд в организм. При этом действие ядов может усилиться – проявляется синергизм (например, барбитураты или алкалоиды с алкоголем), или ослабляться. Отравление – это «химическая травма»

Классификация веществ, вызывающих отравление. 1.Химическая классификация: Органические Неорганические Элементорганические. 2. Практическая классификация: Промышленные яды: органические растворители (дихлорэтан, четыреххлористый углерод), топливо(пропан, бутан), красители (анилин, индофеноловые соединения), хладоагенты (фреоны), химические реагенты (метанол, уксусный ангидрид), пластификаторы (диметилфталат). Пестициды –инсектициды, зооциды, фунгициды, бактерициды и т.д. Лекарственные средства Бытовые токсиканты – пищевые добавки, средства санитарии, личной гигиены, средства ухода за одеждой, мебелью, автомобилями и др. Биологические растительные и животные яды Боевые отравляющие вещества (зарин, иприт, фосген и др.) 3. Гигиеническая классификация: Чрезвычайно токсичные (DL 50 при введении в желудок < 15 мг/кг Высокотоксичные (DL мг/кг) Умереннотоксичные (DL мг/кг) Малотоксичные (DL 50 > 5000 мг/кг)

4. Токсикологическая классификация: Токсичные веществаОсобенности действия Цианиды и синильная кислота, угарный газ, этанол, этиленгликоль Общетоксическое действие (гипоксические судороги, отек мозга, параличи) Летучие яды (хлорпроизводные углеводородов, уксусная кислота, арсин, пары металлической ртути) Кожно-резорбтивное действие с общетоксическими явлениями Фосфорорганические инсектициды (карбофос), алкалоиды (никотин) Нервно-паралитическое действие (бронхоспазм, удушье, судороги и параличи) Наркотические и психотропные вещества Психотропное действие (нарушение психической активности) Оксиды азота, фосгенУдушающее действие (токсический отек легких) Хлорпикрин (трихлорнитрометан), пары кислот и щелочей Слезоточивое и раздражающее действие (раздражение слизистых оболочек)

5. Классификация по «избирательной токсичности»: Характер «избирательной токсичности»Токсичные вещества «Сердечные яды» - Кардиотоксическое действие (нарушение ритма и проводимости сердца, токсическая дистрофия миокарда) Сердечные гликозиды, трициклические антидепрессанты, растительные яды, животные яды, соли бария и калия «Нервные яды» - Нейротоксическое действие (нарушение психической активности, токсическая кома, параличи) Психофармакологические средства (наркотики, транквилизаторы, снотворные), фосфорорганические соединения, угарный газ, алкоголь и его суррогаты «Печеночные яды» - Гепатотоксическое действие (токсическая гепатопатия) Хлорированные углеводороды, ядовитые грибы, фенолы и альдегиды «Почечные яды» - Нефротоксическое действие (токсическая нефропатия) Соединения тяжелых металлов, этиленгликоль, щавелевая кислота «Кровяные яды» - Гематоксическое действие (гемолиз, метгемоглобинемия) Анилин и его производные, нитриты, мышьяковистый водород «Желудочно-кишечные яды» - Гастроэнтеротоксическое действие (токсический гастроэнтерит) Концентрированные кислоты и щелочи, соединения тяжелых металлов и мышьяка.

6. Классификация веществ, вызывающих отравление при ХТА. I. Токсические вещества органической природы. 1. Группа токсикологически важных веществ, изолируемых дистилляцией («летучие яды»): синильная кислота, спирты, этиленгликоль, алкилгалогениды (хлороформ, хлоралгидрат, четыреххлористый углерод, дихло р этан), формальдегид, ацетон, фенол, уксусная кислота. 2. Группа токсикологически важных веществ, изолируемых экстракцией и сорбцией: лекарственные средства (барбитураты, алкалоиды, синтетические лекарственные вещества – 1,4-бензодиазепины, производные фенотиазина, фенилалкиламины); наркотические вещества (каннабиноиды, эфедрон); пестициды (ФОС, хлорорганические – гептахлор, гексахлорциклогексан, производные карбаминовой кислоты – севин). 1.Группа токсикологически важных веществ, изолируемых минерализацией: «металлические яды» - соединения Ва, Pb, Mn, As, Cu, Sb, Bi, Hg и др. 2.Группа токсикологически важных веществ, изолируемых экстракцией водой: кислоты (серная, азотная, соляная), щелочи (гидроксиды натрия, калия, аммония), нитраты и нитриты. 3.Группа токсикологически важных веществ, требующих особых методов изолирования: соединения фтора. 4.Группа веществ, не требующих особых методов изолирования: вредные пары и газы, оксид углерода. II. Токсикологические вещества неорганической природы.

Полный (общий, ненаправленный) судебно-химический анализ проводится обязательно на вещества 1,2 групп из веществ органической природы и 1 группу из веществ неорганической природы, т.е. на группы «летучих», «лекарственных» и «металлических» ядов и пестициды. Доза – количество вещества, введенное или попавшее в организм (отнесенное как правило, единице массы тела человека или животного) и дающее определенный токсический эффект. Доза токсическая - доза, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к смертельному исходу. Токсические дозы занимают диапазон доз от минимальной токсической до минимальной смертельной. Доза токсическая минимальная (MTD) - это пороговая доза в отношении эффекта, выходящего за пределы нормальных физиологических реакций. Доза смертельная минимальная ( MLD) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель единичных, наиболее чувствительных подопытных животных; принимается за нижний предел дозы смертельной. Доза смертельная средняя (DL 50 ) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель 50% подопытных животных. Доза смертельная абсолютная (DL 100 ) - доза, вызывающая за фиксированный период времени гибель не менее, чем 99% подопытных животных. размерность мг/кг, мкг/кг, моль/кг (СИ).

Формирование токсического эффекта включает 4 стадии: -доставка токсиканта к органу- мишени; -взаимодействие с эндогенными молекулами –мишенями и другими рецепторами токсичности; -инициирование нарушений в структуре и/или функционировании клеток; -восстановительные процессы на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. Биотрансформация ксенобиотика с образованием токсичных продуктов называется метаболической активностью или летальным синтезом. Биотрансформация, сопровождающаяся снижением содержания токсиканта в организме, называется детоксикацией.

Мишени для токсикантов – практически все эндогенные соединения: 1. Макромолекулы, находящиеся либо на поверхности, либо внутри отдельных типов клеток (чаще всего это внутриклеточные ферменты). 2. Нуклеиновые кислоты (особенно ДНК) 3. Белки 4. Клеточные мембраны 5. Ферменты (мишень в основном для токсического метаболита), т.к. сам фермент ответственен за синтез этого метаболита. на молекулярном уровне токсичность – это химическое взаимодействие между токсикантом и молекулой-мишенью.

Взаимодействие химических веществ с рецепторами токсичности. Механизм - лиганд-рецепторный Рецептор токсичности (Пауль Эрлих 1900 г) – это химически активная группировка, в норме участвующая в метаболизме клетки, к которой способна присоединится молекула ксенобиотика. «Оккупационная» теорияКинетическая теория Неспецифические взаимодействия

максимальный токсический эффект наблюдается при полном заполнении рецепторов токсикантом «Оккупационная» теория Tox + R Tox –R К – константа равновесия; [Tox] – равновесная концентрация токсиканта (молекулы, иона, радикала); [R] – равновесная концентрация рецептора (молекулярного, клеточного); [Tox-R] – равновесная концентрация продукта взаимодействия.

Кинетическая теория максимальный ответ на токсическое воздействие определяется скоростью и механизмом связывания токсиканта с рецептором. Классы токсикантов, взаимодействующих с рецепторами: антагонисты (ингибирует действие нативных субстратов (эндогенных соединений), блокируя их связывание с рецепторами ), агонисты, частичные агонисты (активируют рецепторы, взаимодействуя с ними, и дают токсический эффект, равный или превышающий эффект нативного субстрата). - «токсикомиметики» Внутренняя активность токсиканта (R/N зан ) - способность давать токсический эффект (ответ организма R) при минимальном заполнении рецепторов (N зан ).

Математическая зависимость между ответом и дозой (концентрацией) R – ответ при дозе токсиканта D; R max - максимально возможный ответ на воздействие; D 50 - доза токсиканта, вызывающая ответ, равный половине максимального.

ТОКСИЧНОСТЬ КСЕНОБИОТИКА Адсорбционные свойства Физико-химические свойства биологической среды Устойчивость вещества –энергия Гиббса Проницаемость клеточных мембран Кислотно-основные свойства Растворимость Липофильность Диффузионная способность Окислительно- восстановительный потенциал Поверхностная активность Физико-химические свойства ксенобиотика Способность к электрической диссоциации (ионизации) Способность к комплексообразованию

Физико-химические характеристики токсиканта и биологической среды, влияющие на механизмы токсичности. 1. Влияние растворимости ксенобиотика в биологических средах на его токсичность. а) Межфазные переходы твж, диаграммы рН-растворимость. б) Межфазные равновесия ж 1 ж 2, коэффициент распределения. в) Влияние кислотно-основной природы ксенобиотиков и рН биосред на межфазные равновесия ж 1 ж 2. г) Влияние окислительно-восстановительного потенциала Е 0 и рН среды на токсичность ксенобиотика. Диаграммы рН-потенциал для биосред и токсикантов. 2. Корреляция структуры ксенобиотика и его токсичности. Топологические индексы.

а) Межфазные переходы твж, диаграммы рН-растворимость

в) Влияние кислотно-основной природы ксенобиотиков и рН биосред на межфазные равновесия ж 1 ж 2 рК а =14 - рK b для кислот:для оснований: НА Н + + А -. при рН= рК а [A - ] = [HA]. ВН + В + Н + рН= рК а [ВН + ] = [В]. моча ( рН 4,8-7,4), плазма крови (рН 7,35-7,45) желудочный сок (рН 1,5-1,8).

г) Влияние окислительно-восстановительного потенциала Е 0 и рН среды на токсичность ксенобиотика. Диаграммы рН-потенциал для биосред и токсикантов.