Синтез ароматических гетероциклических соединений. Принципы конструирования гетероциклических ароматических систем

Промышленные методы получения гетероциклов Пиррол Впервые выделен из каменноугольной смолы в 1834г. Фуран Впервые получен в 1831г. furfur (лат.) отруби

Получение пиридиновых соединений Основной источник пиридина и ряда метилпиридинов - каменноугольная смола фтивазид

Основные подходы к синтезу гетероциклов 1. Присоединение нуклеофилов к карбонильной группе 2. Электроциклические реакции 3. Циклизация, катализируемая палладием

1.Нуклеофил – β-углеродный атом енола или енамина Образование С-С-связи 2. Нуклеофил – гетероатом Образование связи С-Het 1. Присоединение нуклеофилов к карбонильной группе

1.2. Циклизация с первоначальным образованием С-С-связи

1.2. Циклизация с первоначальным образованием С-Het-связи

Синтез Скраупа (синтез хинолинов) Ориентация замыкания цикла EDG – электронодонорная группа EWG – электроноакцепторная группа

Синтез Фишера (синтез индолов Нобелевская премия 1902г. Эмиль Фишер (1883 г.)

Т.пл. 52°С Известно около 1000 индольных алкалоидов – и многие из этих соединений обладают биологической активностью Содержится в каменноугольной смоле, в некоторых эфирных маслах (например, в масле жасмина) Индол

Производные индола, проявляющие биологическую активность ЛСД (N,N-диэтиламид лизергиновой кислоты) – сильнейший синтетический галлюциноген Псилоцин – галлюциноген, содержится в мексиканском мухоморе Буфотенин – галлюциноген, встречающийся в поганках

обладает противоопухолевой активностью, успокаивающе влияет на центр. нервную систему, оказывает гипотензивное действие Рауфольфия змеиная иохимбин Дерево Йохимбе Производные индола, проявляющие биологическую активность Резерпин Применяется при нарушении мужской потенции Индометацин – нестероидный противовоспалительный препарат

Реакционная способность pKa = Реагентпродукт (N-металлированные индолы) NaNH 2 /NH 3ж NaH/ органический растворитель RMgBr Слабая кислота Слабое основание pKа = -3.63

Взаимодействие с электрофильными реагентами Атака Е + ?

Взаимодействие с электрофильными реагентами Электрофильное замещение (по 3-положению)в индоле Вводимые функциональн ые группы Реагенты и условия NO 2 PhCO 2 NO 2, (бензолинитрат), MeCN. 0°C BrN-бромсукцинимид, CCl 4, 80°C ClN-хлорсукцинимид, MeOH, 20°C CHOPOCl 3, Me 2 NCHO [CHCl=N + Me 2 ] р. Вильсмейера SO 3 HSO 3 -пиридин, пиридин, СOMe/AcOH(MeCO) 2 O, N=NPhPhN 2 + Cl -, водн. КОН, 0°C

Окисление индола индоксил Лейкоиндиго (продукт радикального сочетания