Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis БИОТЕРАПИЯ – НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ. Литвицкий Петр Францевич Первый МГМУ имени И.М. Сеченова. Зав. каф. патофизиологии. проф., член-корр. РАМН

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis ВОПРОСЫ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ : 1.Биотерапия, ГИЛС, биологические агенты (biologic agents): характеристика понятий Мишени ГИЛС : 2. Мишени ГИЛС : медиаторы болезней, медиаторы болезней, иммуноциты, иммуноциты, микромолекулы МКВ! микромолекулы МКВ! 3. ГИЛС: их группы и эффекты 4. Эффекты воздействия воздействияГИЛС

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis БИОТЕРАПИЯ * КОМПОНЕНТ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА * С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГИЛС как БЛОКИРУЮЩИХ так и ЗАМЕНЯЮЩИХ ЭФФЕКТЫ ЭНДОГЕННЫХ БАВ.

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis Генно-инженерные ЛС Генно-инженерные ЛС Белковой природы Белковой природы ГИЛС, БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ, biologic agents ДЛЯ ЦЕЛЕЙ БИОТЕРАПИИ (преимущественно болезней, ДЛЯ ЦЕЛЕЙ БИОТЕРАПИИ (преимущественно болезней, патогенез которых включает воспаление, ИПС, лихорадку, опухолевый процесс … ).

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis ГИЛС: ГЛАВНЫЕ МИШЕНИ * БАВ и ИХ РЕЦЕПТОРЫ; * МП и ИХ РЕЦЕПТОРЫ; * КЛЕТКИ системы ИБН ; * М алые молекулы межклеточного взаимодействия (МКВ) взаимодействия (МКВ) * БАВ и ИХ РЕЦЕПТОРЫ; * МП и ИХ РЕЦЕПТОРЫ; * КЛЕТКИ системы ИБН ; * М алые молекулы межклеточного взаимодействия (МКВ) взаимодействия (МКВ) = КЛЮЧЕВЫЕ КОМПОНЕНТЫ ПАТОГЕНЕЗА БОЛЬШИНСТВА ФОРМ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА !

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis БЛОКАДА ПАТОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ ЦИТОКИНОВ БЛОКАДА ПАТОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ ЦИТОКИНОВ ГИЛС: ГРУППЫ, МИШЕНИ, ЭФФЕКТЫ ГИЛС: ГРУППЫ, МИШЕНИ, ЭФФЕКТЫ Г И Л С МОНО- КЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К: РАСТВОРИМЫЕ МОЛЕКУЛЫ РЕЦЕПТОРОВ ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ БИОСИНТЕ- ТИЧЕСКИЕ ЦИТОКИНЫ TNF-а R IL-6 IL-12 IL-15 IL-18 IF- IF- IgE CD11 CD19 CD20 CD20 И CD3 АBZYME БЛОКАТОРЫ Ко-стимул. и Ко-ингибир.молекул.

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis ФНО - α универсальный и ключевой медиатор развития большинства заболеваний Человека !универсальный и ключевой медиатор развития большинства заболеваний Человека ! ОБЪЕКТ БИОТЕРАПИИ ! ОБЪЕКТ БИОТЕРАПИИ !

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis ФНО -α: КЛЮЧЕВОЙ ЦИТОКИН ПАТОГЕНЕЗА РБ Регулирует возникновение, развитие и исходы патологии. ПРО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ IL6, IL8, IF, КСФ, ФР… ПРОТИВО-ВОСПАЛИТ-Е IL10, sTNF R, sIL1 R IL1 TNF-α УВЕЛИЧЕНИЕ УМЕНЬШЕНИЕ УВЕЛИЧЕНИЕ Влияет на продукцию и эффекты Влияет на продукцию и эффекты других цитокинов и МП.

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis Человеческий фрагмент 75 % (IgG 1 ) Мышиный фрагмент 25 % (места связывания TNF- ) ИНФЛИКСИМАБ: селективный антагонист ФНО -α ИНФЛИКСИМАБ: селективный антагонист ФНО -α * Генно-инженерный продукт. * Химера : человек / мышь. * 270 аминокислот.

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis В -кл = КЛЮЧЕВОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА ИПС ИГИГ ИГ РФ ИГ к ЦСП В-h В-hВ-а В-а Проц. и през. АГ ( >1000 эфф.) ( >1000 эфф.) Проц. и през. АГ ( >1000 эфф.) ( >1000 эфф.) Секреция: ко-СМ, цитокинов Секреция ф. ангиогенеза Секреция ф. ангиогенеза Секреция хемо- и цитокинов ИГ стим-я NK, АПК, В- и Т-кл ИПС (в т.ч. как компонент ССБ ) ИПС (в т.ч. как компонент ССБ ) ЦИК Активация ФК (С4…) МАК Повреждение тканей, органов Инфильтрация тканей лейкоцитами Активация Т-л Образование эктопических лимфоидных структур в тканях Гиперплазия и -трофия тканей

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis CD20 В- кл имеют специфический маркер – CD20 лиганд RITUXIMAB (про В-кл пре В-кл незрелых В-кл зрелых В-кл) СD20: СD20: * Фосфопротеин ПМ * kD * 297 аминокислот * Генетически детерминированный детерминированный АГ В -кл АГ В -кл * Не экспрессируется ГСК, ПК, АПК ГСК, ПК, АПК * не интернализуется * не модифицируется * не слущивается * Ионный (Са 2+ ) канал (?)

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis ПРЕДСТАВЛЕНИЕ АНТИГЕНА ЛИМФОЦИТУ АПК (контролируют цитокины и малые молекулы) ПРЕДСТАВЛЕНИЕ АНТИГЕНА ЛИМФОЦИТУ АПК (контролируют цитокины и малые молекулы) АНТИГЕН АНТИГЕН R Т-л ГКГС Информация об антигене Цитокины (ФНО-а, др.) AПК

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis ЭНДОГЕННАЯ МОЛЕКУЛА CTLA-4 ПОДАВЛЯЕТ ОПОСРЕДУЕМУЮ CD28 АКТИВАЦИЮ Т -л CTLA-4 более аффинна к CD80/86, чем CD28 CTLA-4 препятствует взаимодействию CD28 с CD80/86 и индуцирует Ко-ингибирующий сигнал! Т-л Т-л APC

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis IL6 и РА : системные эффекты Печень БОФ БОФ Избыт-й синтез гепсидина (блок: 1) абсорбции железа в к-ке, железа в к-ке, 2) высв. из МФ) 2) высв. из МФ) IL6 О стро ФР Анемия Системныйостеопороз Акт. синт. ВЖК, Липолиза. Липолиза. ДисЛЕ ДисЛЕ (ЛПОНП), ГХС, АТРскл

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis ТОЦИЛИЗУМАБ (Актемра ® ) Гуманизированное МAB Гуманизированное МAB Связывается и с мIL6R и с sIL6R Связывается и с мIL6R и с sIL6R Препятствует контакту IL6 с рецептором Препятствует контакту IL6 с рецептором Блокирует активацию IL6R и его эффекты Блокирует активацию IL6R и его эффекты

Transforming Thinking in Rheumatoid Arthritis