НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ Доцент кафедры патофизиологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова В.В.Падалко

Цель модуля Сформировать умение распознавать и дифференцировать основные формы нарушения функции надпочечников.

ПЛАН МОДУЛЯ 1. Роль и место надпочечников в системе эндокринной регуляции гомеостаза. 2. Кортикостероидогенез, особенности его регуляции. 3. Парциальные формы гиперкортицизма, в том числе - гиперальдостеронизма. 4. Ренин-ангиотенезин-альдостеновая система (РААС), ее роль и место в регуляции водно- электролитного обмена. 5. Виды первичного альдостеронизма, причины и механизмы развития, основные проявления, принципы дифферециации и коррекции. 6. Виды вторичного альдостеронизма, причины и механизмы развития, основные проявления, принципы дифференциации и коррекции. 7.. Виды первичного и вторичного гиперкортикозализма, причины и механизмы развития, основные проявления, принципы дифферециации и коррекции. 7. Виды парциальных форм гипоальдостеронизма, причины и механизмы развития, основные проявления, принципы дифференциации и коррекции. 8. Виды вторичного гипоальдостеронизма, причины и механизмы развития, основные проявления, принципы дифференциации и коррекции.

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ Уровень поражения Третичный вторичный первичный гиперфункция дисфункция гипофункция парциальнаятотальнаяпарциальнаякомбинированная Корковая зона Мозговая зона Корковая зона Острая форма Хроническая форма альдостеронизм гиперкортицизм феохромацитома Кортоко-генитальный синдром С.Уотерхауза- Фредериксена Б. Аддисона Гипоальдосте- ронизм

11 - HSD 2 SR-1 Na+ Na+ H+ Na+ K+ Синтез селективных натриевых каналов Синтез Na/H противопереносчиков Активация Na/K АТФазы кортизол альдостерон SR-2 кортикостерон Синтез коллагена в сосудах АТ-1 Синтез коллагена в миокарде АТ-1 Рецепторно- опосредованные эффекты альдостерона

ЮГА ренин Ангиотензин- I Ангиотензин-II Hpt Альдостерон катехоламины -Na+; -Qc ; + PGE2 ; + Na +; + Qc; + альдостерон Атриопептиды А,В,С + _ - _ ВНУТРИКЛЕТО- ЧНАЯ ГИПЕРТРО- ФИЯ МИОКАРДИ- ОЦИТОВ САС + АДГ + + _ + + Метаболические эффекты * СИНТЕЗ ЭНДОТЕЛИИНА * СНИЖЕНИЕ СИНТЕЗА NO Трофический эффект * митогенез миоцитов жажда

ВИДЫ ПЕРВИЧНОГО АЛЬДОСТЕРОНИЗМА Форма патологииПовышение уровня минералокортикоидов Уровень альдостерона Первичный альдостеронизм * синдром Конна * идиопатический альдостеронизм * семейный альдостеронизм I типа Рак надпочечника, продуцирующий МКС гормоны Эктопическая секреция МКС гормонов опухолями Врожденная гиперплазия коры надпочечников + артериальная гипертензия * недостаточность 11 -гидроксилазы * недостаточность 17 -гидроксилазы Почечные формы «избытка» альдостерона * синдром Лиддля * недостаточность 11 - HSD Альдостерон ДОК ДОК / Кортизол Кортизол Отсутствует Повышен или в норме Понижен

Причины первичного альдостеронизма 1. Первичная избыточная АКТГ-независимая секреция гормона: * как правило односторонняя аденома коры надпочечника, - 60%( синдром Конна) * редко – злокачественная опухоль надпочечника, -0,7-1,2% 2.Билатеральная мелкоузелковая гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников: * аутоиммунная (?) стимуляция роста адреногломерулоцитов, % 3. Семейный гиперальдостеронизм I типа ( дексометазонзависимая форма): * химерическая мутация гена альдостерон-синтетазы и 11- β гидроксилазы, в результате чего гибридный белок CYPIIB1-CYPIIB2 сохраняет контроль над синтезом альдостерона, но приобретает полную зависимость от АКТГ, - 2-5%

4. Ферментнозависимый псевдогиперальдостеронизм: * первичная или вторичная недостаточность 11-β- гидроксилазы 5. Почечный рецепторнозависимый псевдогиперальдостеронизм: * недостаточность 11β-HSD рецептора SR1 * стойкая автономная гиперактивность селективных эпителиальных натриевых каналов дистального тубулярного отдела, связанная с мутацией В- или Н- субъединиц белкового переносчика ( синдром Лиддля) 6.Эктопическая форма гиперальдостеронизма: * альдостеронпродуцирующие опухоли яичников, кишечника, щитовид- ной железы

Общегрупповые проявления первичного альдостеронизма Артериальная гипертензия Гипокалиемия Умеренная гипернатриемия Метаболический алкалоз Низкий уровень в крови ренина и ангиотезина II Отсутствие атрофии надпочечников ( при альдостеромах) Отсутствие отеков Появление полиурии на поздних стадиях альдостеронизма Гипертрофия и фиброз сердца Внутричерепные аневризмы с высоким риском развития геморрагического инсульта

Вторичный альдостеронизм – гиперпродукция альдостерона, обусловленная активной ренин- ангиотензиновой стимуляцией минералокортикостероидогенеза (встречается во много раз чаще, чем первичный) ФОРМЫ И ВАРИАНТЫ ПАТОГЕНЕЗА 1.Ишемия почек: * нефритичекий синдром * атеросклероз почечных сосудов * диабетическая гломерулопатия * гепаторенальный синдром (ХПН) * синдром Киммельстила-Уилсона 2. Хроническая сердечная недостаточность

3.Хроническая потеря натрия: * ХПН (сольтеряющая почка) * почечный канальцевый алкалоз (с. Барттера) 4.Хронические гиповолемии: * нефротический синдром * с. Мальабсорбции * голодание 5.Первичная гиперплазия ЮГА: * избыток синтеза PG E2 * рениномы ( надпочечниковая, овариальная) 6.Хроническая печеночная недос- таточность: * Нарушение метаболизма альдостерона: -недостаточное связывание с транскор- тином при нарушении синтеза белка - недостаточная инактивация альдостерона

ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЙ ВТОРИЧНОГО АЛЬДОСТЕРОНИЗМА Для всех вариантов характерен общий «фирменный» знак: нарушение электролитного обмена ( гипокалиемия + гипернатриемия, метаболический алкалоз) при высоком уровне ренина Большинство форм ( кроме почечно-ишемического) протекают без артериальной гипертензии При всех формах вторичного альдостеронизма (кроме с. Бартера) развиваются системные отеки, ТАК КАК АТРИОПЕПТИНЫ не способны ограничить секрецию ренина и утрачивают свое влияние на тубулярный отдел нефрона

ВИДЫ ГИПОАЛЬДОСТЕНОНИЗМА ГИПОАЛЬДОСТЕРОНИЗМ ПАРЦИАЛЬНЫЙ В РАМКАХ ТОТАЛЬНОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЕРВИЧНЫЙВТОРИЧНЫЙ

Первичный изолированный гипоальдостеронизм Причины: * Наследственные дефект 18 –гидроксилазы (кортикостерн метилоксидаза типа 1) * Наследственные дефект 18 –дегидрогеназы (кортикостерн метилоксидаза типа 2) * Токсико-метаболическое (длительное использование гепарина или полисульфа- тированных гликозаминогликанов), аутоиммунное поражение клеток клубочко- вой зоны надпочечников Результат: ингибирование синтеза и секреции альдостерона в кровь ( -- альдостерон + ренин ) Манифестация: в возрасте 1 – 3 недели клиника сольтеряющего синдрома ( рвота, полиурия, дегидратация,задержка роста) Терапия: экзогенные минералокортокоиды ( 9а-фторкотизол) в раннем возрасте

Вторичный гипоальдостеронизм 1. Группа заболеваний почек, протекающих с поражением клеток ЮГА: * тубулоинтерстинальныйнефрит * интерстициальный нефрит Проявления: гипоренинемический гипоальдостеронизм + дистальный гипохлоремический ацидоз 2. Группа заболеваний почек, протекающих с нарушением синтеза нормального альлдостерона: * сахарный диабет * хронический гломерулонефрит Проявления: гипоальдостеронизм + высокий уровень проренина (большого ренина)

3. Послеоперационный гипоренинемический гипоальдостеронизм ( сразу после удаления альдостеромы) 4.Экстремальные состояния – сепсис, массивная кровопотеря, кома (угнетение альдостеронсинтетазы при гипоксии) 5. Полиорганная недостаточность, тяжелые хронические заболевания: избыточное образование некоторых цитокинов ( ИЛ-!, ФНО-а и др,) угнетают стимулирующее действие ангиотензина II, ренина на синтез альдостерона.

ПСЕВДОГИПОАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (минералокортикоидрезистентная форма) 1. Псевдогипоальдостеронизм типа 1 (ПГА-1): * почечная форма (аутосомно-доминантный тип) с высоким содержанием альдосте- рона в крови. Суть – мутация генов, отвечающих за синтез Na+/K+ -АТФ-аз, локализованных на апикальной мембране эпителиальных натриевых каналов ! Коррегируется избытком натрия,; с возрастом выраженность снижается. * генерализованная ( полиорганная) форма (аутосомно-рецессивный тип) с практически нормальным содержанием альдостерона и ренина в крови Суть – двойная мутация в а-субъединице белкового натриевого канала ! Высокая резистентность и к гормону и к натрию; высокий риск гибели от гиперкалиемии.

«Синдром Кушинга» Под названием «синдром Кушинга» объединяют заболевания, обуслов - леннные гиперкортизолемией.

Биосинтез и секреция АКТГ ПОМК ( проопиомеланокортикотропин) ПОМК АКТГ β-липотропин β- эндорфин β- МСГ

Основные виды гиперкортицизма А. АКТГ – зависимый гиперкортицизм ( 80-85%): * гипофизарная секреция АКТГ – болезнь Иценко-Кушинга * гипоталамическая секреция кортиколиберина * эктопическая секреция АКТГ (некоторые злокачественные опухоли) * ятрогенный АКТГ-зависимый гиперкортицизм Б. АКТГ– независимый гиперкортицизм * аденома коры надпочечников - синдром Иценко-Кушинга * злокачественная опухоль коры надпочечников * ятрогенный гиперкортицизм ( передозировка гормонами) * рецепторно-опосредованная форма (избыток SR-рецепторов) * псевдокушингоидный синдром Кушинга ( алкогольный, печеночный)

Болезнь Кушинга избыток ГКС+АСГ аденогипофиз

синдром Кушинга АКТГ избыток КГС снижение функции аденогипофиз

А. Главные симптомы: 1.Ожирение туловища (имеется у 90% больных). 2.Отложение жира в зоне VII шейного позвонка ( у 55%) 3. Артериальная гипертония (у 85%). 4. Нарушение толерантности к глюкозе (у 80%). 5. Лунообразное лицо, багровый румянец (у 80%). 6. Стрии красно-фиолетового цвета на животе, груди и внутренней поверхности бедер (у 65%). 7. Проксимальная миопатия, мышечная слабость ( у 65 %) 8. Гирсутизм ( у женщин) (у 65%). 9. Гипогонадизм : нарушения менструального цикла у женщин, снижение потенции у мужчин (у 60%). 10. Гипотрофия мышц конечностей и живота (у 60%). 11. Петехии, кровоподтеки (у 40%). 12. Отеки суставов (у 55%) 13. Остеопороз (у 40%). 14. Боли в спине и других костях скелета (у 50%) 145. Изменение цитарного профиля крови, полицитемия

Б. Дополнительные симптомы: 1.Изменения психики: депрессивные состояния или эйфория 2. Гиперпигментация кожи, акне 3. Ухудшение заживления ран. в т.ч. Операционных 4.полиурия, полидипсия, глюкозурия 5.почечно-каменная болезнь 6.гипокалиемический алкалоз. 7. Дыхательная недостаточность

Особенности проявлений болезни Кушинга а ) ожирение, артериальная гипертония и багровый румянец характерны для всех разновидностей синдрома Кушинга, но выраженность каждого признака индивидуальна. б) вирилизация (гирсутизм, гипертрофия клитора, облысение висков) чаще всего наблюдается при раке надпочечников; в) гипокалиемический алкалоз, гипотрофия мышц и гиперпигментация при эктопическом синдроме Кушинга; в последнем случае симптомы гиперкортизолемии могут отсутствовать. г) самые ранние признаки синдрома Кушинга это артериальная гипертония и прибавка в весе. Другие симптомы гиперкортизолемии проявляются на протяжении месяцев и лет.

Диагностические тесты 1.Суточный ритм секреции АКТГ 2.Суточный ритм секреции кортизола 3. Проба с АКТГ (синактеном) 4. Проба с лизин-вазопрессином (синт. аналог аргинин- вазопрессина) 5. Проба с дексаметазоном /центральный блокатор секреции АКТГ / (проба Лиддла)

Дифференциальная диагностика синдрома Кушинга ПоказателиБолезнь Кушинга Синдром Кушинга АКТГ- эктопический синдром Содержание АКТГ в крови утром вечером Проба с АКТГ Проба с КРГ или небольшое повышение Содержание кортизола в крови Проба с дексаметазоном ( проба Лидлла) снижение секреции АКТГ (на 50%) и 17- ОКС - у 100% Содержание надпочечниковых андрогенов В норме или

Недостаточность коры надпочечников 1. Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность ( болезнь Аддисона, Бронзовая болезнь) 2. Вторичная надпочечниковая недостаточность 3. Первичная острая надпочечниковая недостаточность ( синдром Уотерхауса – Фридериксона) 4. Ятрогенная надпочечниковая недостаточност ь

Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность ( болезнь Аддисона, Бронзовая болезнь) Основные причины : * аутоиммунный адреналит ( наличие антител к 21-гидроксилазе) - самостоятельная форма - в комбинации с СД первого типа - компонент синдрома MEN-1, MEN-2 * туберкулез * метастазы опухолей ( рак легкого, желудка, молочной железы) * амилоидоз * ВИЧ ( грибки, цитомегаловирус и др.)

Вторичная надпочечниковая недостаточность Основные причины: * изолированная недостаточность АКТГ ( аутоиммуный лимфоцитотоксический гипофизит): * недостаточность АКТГ в рамках послеродового гипопитуитаризма; * опухоли гипофиза ( макроаденомы, метастазы); * опухоли гипоталамической области (криниофарингома и дл.); * инфекции ( туберкулез, актиномикоз); * травмы черепа; * ятрогенная ( синдром отмены глюкокотокоидных препаратов)

Основные проявления : Общие для первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности а) обусловленные в первую очередь дефицитом глюкокортикоидов : * утомляемость, психо-физическая астенизация * слабость, дефицит массы тела, изменение речи * гипогликемия * диспепсические расстройства ( анорексия, тошнота, диарея) б) альдостерона: * нарушение натрий-калиевого балланса, гиперкалиемия * гипоосмолярная гипогидратация * гиповолемия * артериальная гипотония * почечный ацидоз в) обусловленые в первую очередь дефицитом андрогенов: * уменьшение подмышечного и лобкового оволосения.

NB! Поскольку при первичной надпочечниковой недостаточности гипофиз не повреждается, дефицит кортизола вызывает компенсаторное повышение секреции АКТГ и МСГ, что приводит к гиперпигментации кожи и слизистых. Кроме того меняется путь метаболизма тирозина! Гиперпигментация чаще всего заметна вокруг губ и на слизистой щек, а также на открытых или подвергающихся трению частях тела. При аутоиммунном поражении надпочечников могут одновременно наблюдаться множественные веснушки, разлитая гиперпигментация и витилиго

Вторичная надпочечниковая недостаточность не сопровождается гипоальдостеронизмом, поскольку синтез минералокортикоидов контролируется не АКТГ, а ренин-ангиотензиновой системой. Нет и гиперпигментации, поскольку уровни АКТГ и МСГ снижены. Важный признак вторичной надпочечниковой недостаточности сопутствующие патологии, обусловленные дефицитом ЛГ и ФСГ, ТТГ или СТГ (соответственно вторичный гипогонадизм, вторичный гипотиреоз и задержка роста).

Первичная острая надпочечниковая недостаточность ( Синдром Уотерхауса – Фридериксона) Основные причины: * кровоизлияние ( апоплексия) – передозировка гепарина, ДВС, тромбоз центральной н/п вены * тупая травма * ишемический некроз * острый и хронический стресс! * обширные ожоги, политравмы с массивной кровопотерей, осложненный ( перитонит, сепсис) послеоперационный период

Основные проявления острой надпочечниковой недостаточности ( гипоадреналовый криз) * неврологический синдром -заторможенность - оглушенность - галлюцинации - делирий - кома

абдоминальный синдром тошнота рвота диарея абдоминальные боли симптомы раздражения брюшины падение перистальтики метеоризм кровавая рвота, мелена

симпато-адреналовый синдром профузный пот акроцианоз гипертермия похолодание конечностей

нарушение водного и электролитного равновесия гиперкалиемия гипонатриемия внеклеточная гипогидратация

сердечно-сосудистый синдром нарушения ритма гиповолемия падение ОПСС снижение сердечного выброса тяжелая, резистентная к противошоковой терапии, артериальная гипотензия с угрозой перехода в коллапс