Лекция 6 Тема: «Средства, понижающие свертываемость крови. Антиагреганты. Антикоагулянты. Фибринолитики, активаторы фибринолиза. Преподаватель фармакологии Анисимова М.В. Красноярск, 2013 ГБОУ ВПО КРАС.ГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России Фармацевтический колледж

План лекции 1.Антиагреганты. Характеристика препаратов. Аспирин. Клопидогрел. Тиклопидин. 2. Антикоагулянты. 3. Фибринолитики. 4. Активаторы фибринолиза.

Антиагрегант. Понижает свертываемость крови вследствие уменьшения агрегации тромбоцитов за счет подавления синтеза в них тромбоксана А 2. Применение Тромбо АСС, начиная с дозы 50 мг, приводит к длительному снижению на % концентрации в сыворотке тромбоксана А 2 и его метаболитов. Таблетки покрыты пленочной кишечнорастворимой оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока, за счет чего уменьшается риск развития побочных эффектов со стороны желудка. Фармакологическое действие

Показания – первичная профилактика инфаркта миокарда (снижение риска инфаркта миокарда у больных с ИБС); – вторичная профилактика инфаркта миокарда; – профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу; – профилактика тромбозов и эмболий, в т.ч. у пациентов с повышенным риском их возникновения (после операций на сердце и сосудах, аортокоронарного шунтирования). Назначают внутрь по мг 1 раз/сут. Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Режим дозирования

Аллергические реакции: бронхоспазм, кожная сыпь. У предрасположенных пациентов - провокация приступов бронхиальной астмы. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея. Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, железодефицитная анемия (обусловленная скрытыми кровотечениями из ЖКТ). Со стороны половой системы: удлинение менструации. При длительном применении препарата в высоких дозах возможны нарушения функции почек, головокружение, звон в ушах, язвенные поражения ЖКТ, кровотечение. В целом Тромбо АСС хорошо переносится больными (вследствие низкого содержания ацетилсалициловой кислоты в препарате). Побочные эффекты отмечаются в отдельных случаях. Побочное действие

– эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения; – повышенная кровоточивость, нарушение свертываемости крови, гемофилия; – нефролитиаз; – "аспириновая триада"; – гипотромбинемия; – дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; – лактация (грудное вскармливание); – детский и подростковый возраст до 18 лет; – повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и ее производным. Противопоказания

Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска. Условия отпуска из аптек

В связи с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты и преимущественно антиагрегантным действием без выраженного противовоспалительного и анальгетического эффектов, препарат Тромбо АСС применяется для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с такими состояниями: - комплексное лечение нестабильной стенокардии; - профилактика острого инфаркта миокарда у пациентов с повышенным риском (в том числе пациентов страдающих сахарным диабетом, нарушением липидного обмена, артериальной гипертонией, различными стадиями ожирения, а также курящих и лиц пожилого возраста); - препарат применяется для вторичной профилактики инфаркта миокарда и профилактики инсульта у пациентов, страдающих переходящими нарушениями церебрального кровообращения; - профилактика переходящих нарушений церебрального кровообращения; - для профилактики тромбоэмболии легочной артерии и её ветвей, а также тромбоза глубоких вен у пациентов в период длительной иммобилизации, в том числе после оперативных вмешательств. Показания к применению:

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, рекомендуется принимать перед едой. Таблетку рекомендуется глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством воды. Длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач в зависимости от характера заболевания и индивидуальных особенностей пациента. Обычно назначают по мг препарата 1 раз в день. Способ применения:

Препарат обычно хорошо переносится пациентами, однако, у некоторых пациентов в период приема препарата Тромбо АСС возможно развитие таких побочных эффектов: Со стороны желудочно-кишечного тракта и печени: тошнота, рвота, изжога, боли в эпигастральной области, язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, транзиторное повышение активности ферментов печени. Со стороны системы кроветворения: анемия, повышенная склонность к кровотечениям. Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, шум в ушах. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактический шок. Побочные действия:

- Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, а также другим лекарственным препаратам группы нестероидных противовоспалительных средств; - эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, склонность к желудочно-кишечным кровотечениям; - непереносимость ацетилсалициловой кислоты, бронхиальная астма и рецидивирующий полипоз носа (аспириновая триада); - применение метотрексата в дозе более 15мг в неделю; - первый и третий триместр беременности, период лактации и детский возраст младше 18 лет; - препарат не назначают пациентам, страдающим геморрагическим диатезом. Противопоказания:

клопидогрел «Плагрил»

ЗИЛТ Клопидогрел Плавикс, Эгитромб

Фармакологическая группа: антиагрегантное средство. Механизм действия: Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов; Селективно ингибирует связывание АДФ с рецепторами на тромбоците и активацию гликопротеинового рецепторного комплекса; Тромбоциты, подвергшиеся воздействию клопидогрела, остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (7 дней);

показания к применению Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у больных атеросклерозом, в том числе: После перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий; При остром коронарном синдроме в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

противопоказания Повышенная чувствительность к компонентам препарата; Тяжелая печеночная недостаточность; Геморрагический синдром; Острое кровотечение; Беременность, период лактации; Детский возраст до 18 лет.

Побочное действие Желудочно-кишечные кровотечения; Диспепсия, диарея, абдоминальные боли; Головная боль, головокружение, парестезии; Способ применения : Внутрь, независимо от приема пищи. Дозы назначаются индивидуально, в зависимости от заболевания.

Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Каждая таблетка содержит активное вещество: клопидогрела гидросульфат-97,875, эквивалентно 75мг клопидогрела; и вспомогательные вещества. Отпускается из аптеки по рецепту врача.

Показания Профилактика тромбозов при ишемическом инсульте, тромбоза церебральных сосудов, коронарных артерий. Тромбоз периферических сосудов при атеросклерозе артерий нижних конечностей. Профилактика и снижение агрегации тромбоцитов у пациентов, склонных к тромботическим осложнениям, в т.ч. у находящихся на экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

Противопоказания Повышенная чувствительность к тиклопидину, геморрагический диатез, нарушения, связанные с увеличенным временем кровотечения; геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. в анамнезе); язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, варикозное расширение вен пищевода, печеночная недостаточность, нарушения кроветворения в анамнезе (нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз). Нет данных о безопасности применения препарата у лиц моложе 18 лет. С осторожностью применять при планируемых оперативных вмешательствах, травмах, тяжелой почечной недостаточности.

Побочные действия Угнетение костно-мозгового кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз); чаще эти изменения появляются в первые три месяца лечения; нарушения свертывающей системы крови (локальные подкожные гематомы, носовые кровотечения, гематурия, желудочно- кишечные кровотечения или интенсивное кровотечение после хирургического вмешательства). И т.д.

Противопоказания: Гиперчувствительность, паралитическая непроходимость кишечника, атония кишечника, токсический мегаколон, тяжелый язвенный колит. Побочные действия: Диспептические явления, тошнота, запор, аллергические реакции.

Антикоагулянты Это лекарственные средства, которые тормозят ферментативные реакции в каскаде свертывания крови- гемокоагуляции или ингибируют синтез факторов свертываемости крови (ФСК). Предупреждают образование тромбов. При заболеваниях сосудов - атеросклерозе, варикозном расширении вен – создаются благоприятные условия для образования тромбов в просвете сосудов, исходя из этого возникают нарушения кровообращения, инфаркт миокарда.

Прямые антикоагулянты:

Эффективны только в организме, медленного действия, тормозят в печени синтез ФСК- Неодекумарин, Синкумар, Фенилин Непрямые антикоагулянты:

1.Прямые антикоагулянты: А) Гепарин и его соли. Гепарин- физиологический антикоагулянт, образуется в организме человека и млекопитающих, он уравновешивает систему свертывания крови, контролирует процесс гемокоагуляции. Вырабатывается в организме тучными клетками рыхлой соединительной ткани, базофилами, лейкоцитами. ( разрушается в печени геперилазой) В настоящее время созданы новейшие низкомолекулярные препараты гепарина его натриевая и кальциевая соли.

Осложнения: 1) кровотечения: при передозировке, сразу назначают антогонист Протамина сульфат, антидот 1мл на 1мл Гепарина, он связывает молекулы Гепарина, действует сразу = в течении 2ч. -у женщин - у больных с почечной недостаточностью 2) тромбоцитопения 3) аллергические реакции 4) Остеопороз

Пр/показания: Замедленная свертываемость крови, кровотечения, гемофилия, анемии, тромбоцитопения, тяжелая гипертония, язвенная болезнь желудка, беременность (по жизненным показаниям). Местно гепарин так же активен, применяют следующие препараты : Мазь гепариновая, Лиотон гель, Тромблесс, Гепатромбин мазь и свечи, Гепароид лечива-свечи, Гепароид мазь. Применяют: при поверхностных тромбофлебитах конечностей, тромбозах геморроидальных вен, язвах конечностей.

«Кальципарин»-импортный препарат- низкомолекулярная кальциевая соль гепарина, активность ЕД в 1мл, в шприцах по 0,2 мл раствора, реже, чем гепарин вызывает местные гематомы.

Низкомолекулярные препараты гепарина:(обладают большей биодоступностью при подкожном введении -90%, чем обычный гепарин %, имеют более длительный период часа, чем у гепарина мин при п/к введении., поэтому назначаются реже-1-2 раза в сутки, реже вызывают местные гематомы и остеопороз).

«Фраксипарин» - Надропарин кальция-кальциевая соль гепарина, получают из слизистой кишечника свиней, раствор в шприцах по 0.2,.3, 0.4, 0.6, 0.8 и по 1 мл. Вводят в клетчатку живота 1 раз в сутки.

«Клексан»- Эноксапарин натрия. Натриевая соль гепарина.10% р-ор по 0.2 и 0.4 млв амп и в шприцах по 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 и 1 мл. Аналогичен Фраксипарину. «Кливарин»- Ревипарин. Дельтепарин. Тинзапарин. Дельтегрин-«Фрагмин» и др.

Антогонистом препаратов гепарина является Протамина сульфат, это антидот гепарина, раствор в ампулах, который используют при передозировке препаратов гепарина.

«Вессел Дуэ Ф»- Сулодексид.природное соединение, аналогичное гепарину, получают из слизистой тонкого кишечника свиней, назначают в/м по 2 мл 2 раза в сутки, затем внутрь натощак по 1 капс-500ЛЕ(липосомических единиц) 2 раза в сутки.

Б.) Натрия цитрат-порошок, применяется для консервирования донорской крови, т.к. связывает ионы кальция, образуя с ними трудно дисоциирующую соль. Тормозит свертывание крови, т.к. без участия ионов кальция невозможна цепочка коагуляции до образования тромба. В организм не вводят, т. к. вызывает резкое падение с % ионов кальция нарушает функции сердца.

В.) Гирудин. Это протеолитических фермент слюнных желез пиявок, обладающий антитромбической активностью. Ингибирует только активирующий фермент тромбин в тромбах Применение: лечение поверхностных тромбофлебитов вен нижних конечностей. Также содержит БА ферменты и оказывает противовоспалительное, рассасывающее действие. Синтетические Аналоги гирудина – «Реваск», «Гиролог», «Агротробан». «Пиявит» -препарат содержащий экстракт пиявки

2.Антикоагулянты непрямого действия. Это лекарственные средства, которые являются антагонистами вит К, который участвует в синтезе протромбина в печени. А/коагулянты непрямого действия наоборот тормозят синтез протромбина в печени, поэтому активны только внутри организма, их эффект наступает медленно, через часа после приема, но и сохраняется несколько суток от 2-4. При повторном приеме способны кумулировать, повышать проницаемость сосудов, и вызывать скрытые кровотечения, симптомом чего является появление крови в моче. Вызывают синдром отмены, нельзя резко отменять, могут вызвать массированный тромбоз, поэтому отменяют постепенно снижая дозу.

Первым представителем стал Дикумарин, который из за высокой токсичности исключен из Гос. реестра. Сюда относят производные 4-оксикумарина:

Неодикумарин - «Пелентан» - табл по 0.05, 0.1, обладает меньшими кумулятивными свойствами и меньшей токсичностью чем Дикумарин. Список А. Аценокумарол «Синкумар» - табл по 002 и 0.004, список А, Фепромарон-таб по , список А. И отличные по хим строению от кумаринов, но аналогичные по механизму действия препараты:

Варфарин-Индандион – «Фенилин», Таблетки 0.03 Список Б. Эффект наступает быстрее чем от кумаринов, ч/з 8-10 часов, но Кумулятивный эффект выражен сильнее чем у кумаринов. Лечение Фенилином проводят тоже под врачебным наблюдением и контролем протромбинового времени, у некоторых больных наблюдается окрашивание ладоней в оранжевый цвет и мочи в розовый, что связано с химическим превращением фенилина в энольную форму и не представляет опасности.

Механизм действия: Ингибируют ферменты печени, что нарушает образование тромбопластина, который запускает каскад гемокоагуляции, угнетают выработку протромбина и синтез фактора свертывания Х. Действует медленно т.к. в крови уже есть ФСК, их инактивация длится до 60ч, эффект длится несколько суток. Всасываются в ЖКТ, метаболизируются в печени, выводятся почками. Применяют: Для предупреждения тромбообразований при хрон.заболеваниях, Тромбоэмболии легких, -лечение тромбофлебитов, -профилактика тромбоза коронарных, мозговых сосудов после перенесенного инфаркта, инсульта;

Пр/показания: кровотечения, менструация у женщин. недостаточность функций печени, почек, недостаточность витамина К, гемморогический диатез(когда возникают кровоизлияния при легких ушибах), кровоточивость десен, частые носовые кровотечения, Хорошо проникает через плацентарный барьер, может вызвать кровотечение у плода. Беременным, кормящим грудью. Антагонистом непрямых антикоагулянтов является вит К. р-ор в амп «Викасол».

III. Фибринолитики. Фибринолитики – это вещества естественной природы, разрушающие -лизирующие свежеобразованые тромбы или активирующие плазминоген. В организме существует фибринолитическая система, которая предохраняет от внутрисосудистого свертывавния крови и восстанавливает проходимость сосуда после остановки кровотечения т. е. разрушает образованные тромбы. Основным представителем этой системы является плазмин или фибринолизин. Он постоянно присутствует в крови в неактивной форме, но активируется и переходит в активный прортеолитический фермент путем отщепления фрагмента от плазминогена.

Выделяют 2 группы фибринолитиков: 1. Вещества, прямо лизирующие свежеобразованный тромб Основным представителем является Фибринолизин или Плазмин который применяют в мед. практике. Ф.в.: Сухое вещество во флаконах по 10, 20, 30, 40 тыс. ЕД, перед в/в капельным введением растворяют непосредственно перед применением в стерильном физ. р-ре. Сочетают с гепарином, после 3-4 часового вливания фибринолизина переходят на один гепарин. Так же выпускается в виде глазных пленок по 400 ЕД и в ампулах по ЕД для применения в офтальмологии.

Это Активаторы профибринолизина (плазминогена).вещества, действующие через плазминоген, т.е. активируют его до фибринолизина, который и растворяет свежеобразованный тромб. Сюда относятся такие вещества, как : Алтепаза «Актилизе» Стрептокиназа «Стрептаза» Урокиназа

Алтеплаза Действует избирательно на тромб и не обладает выраженными антигенными свойствами, поэтому можно вводить повторно. Применение: в первые 12ч от начала инфаркта миокарда, при острой эмболии легочной артерии. Вводят в/в, в асептических условиях растворяют 0,1 порошка- 1 флакон в 100 мл воды для инъекций. После такой терапии переходят на Гепарин. Ф в : лиофилизированный порошок по 0.05 и 0.1 гр. во флаконах с приложением растворителя. Препарат дорогостоящий и в н. время ведутся разработки получения тканевых активаторов плазминогена из культур клеток млекопитающих. не человека.

Урокиназа-фермент В организме человека образуется в почках для предупреждения тромбообразования в почечных клубочках при сгущении крови после фильтрации жидкой части ее: выделяется с мочой, откуда её и выделяют. Ф. в. :лиофилизированный порошок во флаконах по 50, 250, и 500 тыс. ЕД, растворяют перед применением 5% глюкозой или физ р-ром. в/в капельно. Не проявляет антигенных свойств. Получают генной инженерией из клеток почек человека. Дорогостоящий препарат.

Эти препараты эффективны в стадии формировании тромба; терапию осуществляют специалисты высокой квалификации, под контролем свертываемости крови. Далее =>переводят больного на гепарин => затем на непрямые антикоагулянты. Осложнения: скрытые кровотечения- внутричерепные, кишечные, острая гипотензия.

Антагонистом активаторов плазминогена является аминокапроновая кислота

Литература. Основная: 1. Фармакология с рецептурой : учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей / под ред. В. М. Виноградова. - 5-е изд., испр. - СПб. : СпецЛит, с. : ил.Фармакология с рецептурой : учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей / под ред. В. М. Виноградова. - 5-е изд., испр. - СПб. : СпецЛит, с. : ил. 2. Фармакология с общей рецептурой : учеб. / В. В. Майский, Р. Н. Аляутдин. - 3-е изд., доп. и перераб. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : 26 ил.Фармакология с общей рецептурой : учеб. / В. В. Майский, Р. Н. Аляутдин. - 3-е изд., доп. и перераб. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : 26 ил. 3. Фармакология с общей рецептурой : учебник / Д. А. Харкевич. - 3-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : ил.Фармакология с общей рецептурой : учебник / Д. А. Харкевич. - 3-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : ил. Дополнительная: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-16-е изд., перераб., испр. И доп.-М.: Новая волна: Издатель Умеренков, с. 2. Фармакология / Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, с. : ил.Фармакология / Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, с. : ил. 3. Фармакология / Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - 4-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : ил.Фармакология / Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - 4-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : ил. 4. Фармакология: учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, с.Фармакология: учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, с. 5. Фармакология : учебник е изд., испр., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с.: ил.Фармакология : учебник е изд., испр., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с.: ил. 6. Фармакология : руководство к лабораторным занятиям : учебное пособие / Д. А. Харкевич, Е. Ю. Лемина, В. П. Фисенко, О. Н. Чичен ков, В. В. Чурюканов, В. А. Шорр ; под ред. Д. А. Харкевича. - 5-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с.: ил.Фармакология : руководство к лабораторным занятиям : учебное пособие / Д. А. Харкевич, Е. Ю. Лемина, В. П. Фисенко, О. Н. Чичен ков, В. В. Чурюканов, В. А. Шорр ; под ред. Д. А. Харкевича. - 5-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с.: ил. 7. Фармакология : руководство к лабораторным занятиям : учеб. пособие / Р.Н. Аляутдин, Т.А. Зацепилова, Б.К. Романов, В.Н. Чубарев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : ил.Фармакология : руководство к лабораторным занятиям : учеб. пособие / Р.Н. Аляутдин, Т.А. Зацепилова, Б.К. Романов, В.Н. Чубарев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : ил. 8. Основы фармакологии : учебник. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : ил.Основы фармакологии : учебник. - М. : ГЭОТАР-Медиа, с. : ил. Интернет-ресурсы: 1.Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента (Электронный ресурс) URL: Pharmacology.htmhttp:// Pharmacology.htm

Спасибо за внимание!