Лектор: доцент кафедры медицинской биологии, к.м.н. Бигуняк Татьяна Владимировна Генные болезни человека

Актуальность темы. 5% детей рождаются с генетическими дефектами. Хромосомные заболевания наблюдаются у 1% новорожденных. Они являются причиной 45-50% множественных пороков развития, 36% случаев умственной отсталости, 50% бесплодия женщин и 10бесплодия мужчин. Генных заболеваний насчитывают более Они составляют 8% всех аномалий развития человека.

Основные вопросы: 1. Наследственные заболевания, обусловленные дисбалансом хромосом Изменение количества аутосом ( анэуплоидия) Структурные изменения аутосом (хромосомные абберации) Изменения количества половых хромосом. 2. Генные заболевания 3. Профилактика наследственных заболеваний Основные вопросы: 1. Наследственные заболевания, обусловленные дисбалансом хромосом Изменение количества аутосом ( анэуплоидия) Структурные изменения аутосом (хромосомные абберации) Изменения количества половых хромосом. 2. Генные заболевания 3. Профилактика наследственных заболеваний

Генные (молекулярные) болезни – это наследственные болезни, которые возникают в результате генных мутаций. Генные мутации – изменение структуры ДНК гена. Виды генных мутаций: замены, вставки, выпадения, удвоения пар нуклеотидов. В результате нарушается строения белков.

Классификация генных заболеваний 1. Нарушение обмена аминокислот: фенилкетонурия. 2. Нарушение обмена углеводов: галактоземия, фруктоземия. 3. Нарушение обмена липидов: семейная гиперхолестеринемия. 4. Нарушения биосинтеза гормонов: адреногенитальный синдром. 5. Нарушение обмена витаминов: нарушение всасывания витамина В Нарушения синтеза гемоглобина: серповидно-клеточная анемия, таласемии.

По типу наследования генные заболевания распределяют на группы: 1)аутосомно-доминантные 2)Аутосомно-рецессивные 3)Х-сцепленные доминантные 4)Х-сцепленные рецессивные 5)Y-сцепленные Для диагностики генных заболеваний используют биохимический, генеалогический методы генетики и метод амниоцентеза.

Аутосомно-доминантный тип: 1) болеют одинаково мужчины и женщины; 2) признак наследуется по вертикали; 3) один или оба родителя больного ребенка больны.

Ахондроплазия – аутосомно-доминантное заболевание. Частота: 1 : новорожденных. Причина – нарушение роста трубчастых костей. Основные проявления: карликовость с короткими конечностями, большой головой, нормальным туловищем, лордозом. Интелект, як правило, нормальный. Репродуктивная способность не нарушена.

Брахидактилия - аутосомно-доминантное заболевание, которое проявляется короткими пальцами. Частота: 1,5 : новорожденных. Причина – нарушения роста фаланг или метакарпальных (метатарзальных) костей.

Прогнатизм мандибулярный (прогения) - аутосомно- доминантный признак. Характеризуется излишним развитием нижней челюсти. Отмечаются аномалии прикуса, а в некоторых случаях преждевременное разрушение нижних моляров.

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шофара) аутосомно-доминантное заболевание. Частота: 2,2: новорожденных. Основные проявления: уменшение количества и диаметра эритроцитов, их сферическая форма. У больных развивается гемолитическая анемия, увеличение печени и селезенки.

Прогерия (синдром Гетчинсона-Гилфорда) аутосомно-доминантное заболевание. Клинические проявления: прогрессирующее, быстрое старение организма с 5-6-летнего возраста. Больные умирают к 12 годам.

Аутосомно-рецессивний тип: 1) болеют одинаково мужчины и женщины; 2) признак наследуется по горизонтали; 3) родители больного ребенка могут быть здоровыми; 4) ген болезни проявляется только в гомозиготном состоянии (аа)

Альбинизм – аутосомно-рецессивное заболевание. Причина – отсутствие фермента тирозиназы, необходимого для синтеза меланина. Проявляется депигментацией кожи, волос, радужки глаз одинаково для всех рас.

Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивное заболевание. Причина – недостаток фермента фенилаланин-4-моноксидазы. Частота: 1 : новонарожденных. Характерно увеличение фенилаланина в крови, судорги, задержка умственного развития, гипопигментация кожи, волос. Лечение состоит в выключении фенилаланина с пищи до 5-летнего возраста.

Галактоземия - аутосомно-рецессивное заболевание. Причина – недостаток фнрмента галактозо-1-фосфатуридил- трансферазы, который расчепляет молочный сахар лактозу. Симптомы заболевания проявляются в новорожденных после приема молока. Характеризуется увеличенной печенью, рвотой, поносами, умственной отсталостью. Лечение состоит в выключении молока из пищи.

Алкаптонурия – аутосомно- рецессивное заболевание наследственное заболевание, обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентизиновой кислоты и характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты. Моча ребенка черного цвета. Постепенно чернеют (охроноз) щеки, склері, нос, уши. Есть изменения суставов. Диагностика: 1) потемнение мочи при добавлении щелечи; 2) при добавлении хлорида железа моча становится пурпурно- черного цвета; 3) реакция Бенедикта дает коричневый цвет с желтым осадком; 4) хроматография. Лечение включает выключение животных продуктов (мясо, яйца, сыр), употребление витамина С.

Муковисцидоз - аутосомно- рецессивное заболевание Причина – нарушение проникновения ионнов хлора через мембрани эпителиальных клеток. Вязкий секрет слюнних желез, бронхов, поджелудочной железы, кишечника. Излишнее потовыделение Частота: 1 : новорожденых. Клинические формы: 1) смешанная (поражение дыхательной и пищеварительной систем; 2) легочная; 3) кишечная; 4) печеночная; 5) электролитная (поражение поджелудочной железы). Диагностика 1) потовая проба (увеличение натрия хлорида в поте); 2) наличие трипсина в кале; 3) ДНК-діагностика.. Лечение включает ферменты поджелудочной железы, муколитики

Х-сцепленный доминантный тип: 1) женщины болеют чаще, чем мужчины; 2) признак наследуется по вертикали; 3) отец передает признак всем дочерям.

Витамин D- резистентный рахит Х-сцепленное доминантное заболевание. Причина – снижение реабсорбции фосфатов в почечных канальцах. Характеризуется гипофосфатемией, искривлением длинных трубчастых костей, нечувствительностью к лечению витамином D.

Гипоплазия эмали - Х-сцепленный доминантный признак. Характеризуется коричневой емалью зубов в связи с нарушением ее развития.

Х-сцепленный рецессивный тип: 1) болеют чаще мужчины; 2) мать передает признак сыновьям, а отец - дочкам.

Гемофилия - Х-сцепленное рецессивное заболевание. Частота: 1:2500 новорожденных. Характеризуется кровотечениями, гемартрозами (кровоизлияния в суставы). Причина – дефицит VIII или IX факторов свертывания крови.

Гемофилия. Гемартрозы коленных суставов (а) и стоп (б)

Родословная королевы Виктории, где встречается гемофилия

Гидроцефалия - Х-сцепленное рецессивное заболевание. Частота: 1 : 2000 новорожденных. Причина – нарушение оттока спинномозковой жидкости. Характеризуется увеличением размеров головы, неврологическими расстройствами, умственной отсталостью.

Дальтонизм является одной из наиболее распространенных аномалий, которые наследуются рецессивно, сцепленно с Х- хромосомой. Характеризуется нарушением восприятия красного и зеленого цветов. Принципы его наследования такие самые, как гемофилии.

X N X N X n X N y X n y XNXN XNXN y XnXn Дальтонизм N = норма n = дальнонизм

Ихтиоз - Х-сцепленное рецессивное заболевание. Причина – дефицит фермента стерил-сульфатазы. Характеризуется усиленной кератинизацией кожи (чешуя рыбы).

Y-сцепленный тип: 1) болеют только мужчины; 2) отец передает признак всем сыновьям.

Гипертрихоз ушных раковин - Y-сцепленный признак

Сравнение аутосомных и сцепленных с полом генных заболеваний

Митохондриальные болезни Каждая митохондрия имеет собственную ДНК кольцевой формы. В этой хромосоме (М-хромосома) содержится пар нуклеотидов. Генные мутации в митохондриальной ДНК наблюдаются при наследственной атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, при прогрессирующих офтальмоплегиях, миокардиопатиях, атаксии-слепоте. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток, сперматозоиды цитоплазмы почти не содержат. Для митохондрального наследования характерные следующие признаки: 1) болезнь передается только от матери детям; 2) болеют и девочки, и мальчики; 3) больной отец не передает заболевания ни дочерям, ни сыновьям.

Мультифакториальные болезни, или болезни с наследственной склонностью, обусловленные комбинацией генетических и негенетических факторов (внешняя среда). Для реализации мультифакториальных болезней необходима не только соответствующая генетическая конституция индивида, но и фактор или комплекс факторов среды, которые сыграют роль пусковых моментов в формировании патологии. К таким заболеваниям относятся: атеросклероз, подагра, ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, эпилепсия, язвенная болезнь желудка и 12-палой кишки, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, туберкулез, псориаз, шизофрения.

Характерные признаки мультифакториальных болезней: 1)большой полиморфизм клинических форм и индивидуальных проявлений; существование переходных форм от здоровых людей к больным, от субклинических форм к тяжелому протеканию болезни; 2)высокая частота в популяции (сахарным диабетом страдает 5 % людей земного шара, аллергическими заболеваниями – свыше 10 %, шизофренией – 1 %, гипертонией – около 30 %); 3)несоответствие наследования законам Менделя; 4)разный возраст больных.

По наследственности передается склонность к определенному заболеванию. Для некоторых клинических форм роль наследственного (семейного) фактора является решающей. Степень риска для родственников больного зависит от частоты болезни в популяции. Чем ближе степень родственности с больным у родственников, тем большая вероятность рождения у них больного ребенка.

В ряде случаев наблюдается неодинаковая частота патологии в зависимости от пола. Например, врожденная дисплазия тазобедренного сустава (врождённая неполноценность сустава, обусловленная его неправильным развитием, которая может привести к подвывиху или вывиху головки бедренной кости к «врождённому вывиху бедра») чаще встречается у девочек, а пилоростеноз – у мальчиков.

Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть моногенными и полигенными. Основу составляет полигенное наследование и часто гетерозиготность. При полигенном наследовании признак обуславливают несколько неаллельных генов, но проявляются они в зависимости от условий среды. При гетерозиготном носительстве патологический рецессивный ген в гетерозиготном состоянии не проявляется, но может проявиться при неблагоприятных условиях жизни.

Поскольку болезни с наследственной склонностью определяются объединением наследственных и внешних факторов, их относят к заболеваниям с пенетрантностью, которая в значительной мере зависит от условий среды. Изменяя условия среды, можно значительно изменить проявление таких болезней и даже предупредить их.

Показания к медико-генетическому консультированию: 1) рождение ребенка с врожденным пороком развития; 2) установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье в широком смысле слова; 3) задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; 4) повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; 5) близкородственные браки; 6) воздействие подозреваемых на тератогенность или известных тератогенов в первые 3 мес. беременности; 7) неблагополучное протекание беременности. Каждая супружеская пара должна пройти медико- генетическое консультирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребенка (ретроспективно).

Медико-генетическое консультирование - это специализированный вид медицинской помощи, который является наиболее распространенным видом профилактики наследственных болезней. Суть его заключается в определении прогноза рождения ребенка с наследственной патологией, объяснении вероятности этого события консультирующимся и помощи семье в принятии решения о дальнейшем деторождении.

Показания к медико-генетическому консультированию: 1) рождение ребенка с врожденным пороком развития; 2) установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье в широком смысле слова; 3) задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; 4) повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; 5) близкородственные браки; 6) воздействие подозреваемых на тератогенность или известных тератогенов в первые 3 мес. беременности; 7) неблагополучное протекание беременности. Каждая супружеская пара должна пройти медико- генетическое консультирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребенка (ретроспективно).

Основные задачи медико-генетического консультирования 1) постановка точного диагноза наследственного заболевания; 2) установление типа наследования заболевания в даной семье; 3) расчет риска повторения наследственного заболевания в семье; 4) определение способа профилактики; 5) объяснение тем, кто обратился за помощью, содержания собранной информации, медико- генетического прогноза и методов профилактики.

Основные задачи медико-генетического консультирования 1) постановка точного диагноза наследственного заболевания; 2) установление типа наследования заболевания в даной семье; 3) расчет риска повторения наследственного заболевания в семье; 4) определение способа профилактики; 5) объяснение тем, кто обратился за помощью, содержания собранной информации, медико- генетического прогноза и методов профилактики.

Современной основой профилактики наследственной патологии являются теоретические разработки в области генетики человека и медицины, которые позволили понять: 1) молекулярную природу наследственных болезней, механизмы и процессы их развития в пре и постнатальном# периоде; 2) закономерности сохранения мутаций (а иногда и распространения) в семьях и популяции; 3) процессы возникновения и становления мутаций в зародышевых и соматических клетках.

Спасибо за внимание. Счастливого Нового года и Рождества! Спасибо за внимание!