Лекция 25 1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф.В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России Фармацевтический колледж Лектор Ростовцева Л.В., преподаватель химии высшей квалификационной категори и Красноярск, 2013 Тема: Ароматические аминокислоты и их производные

План лекции: 1) Понятие об ароматических аминокислотах и их производных 2) Сложные эфиры п-аминобензойной кислоты: бензокаин (анестезин), прокаина гидрохлорид (новокаин), тетракаина гидрохлорид ( дикаин) 2

Простейшей аминокислотой ароматического ряда является n-аминобензойная кислота: 3

В МЕДИЦИНЕ ПРИМЕНЯЮТСЯ ЕЁ ЭФИРЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНО - АНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ : 4

Предпосылкой к синтезу местно – анестезирующих средств послужило то, что природный алкалоид кокаин, обладающий анестезирующим эффектом, вызывает привыкание и обладает высокой токсичностью. При изучении его молекулы было установлено, что анестезирующий эффект проявляет не вся его молекула, а её отдельная группировка, представляющая собой сложный эфир бензойной кислоты и аминоспирта пропанола. Основными препаратами этой группы явл.: анестезин, дикаин, новокаин. 5

А НЕСТЕЗИН ( ANAESTHESINUM ) Этиловый эфир n-аминобензойной кислоты: Описание: Белый, кристаллический порошок, без запаха, слабо - горького вкуса; на языке вызывает чувство анемения, мало растворим в воде, хорошо растворим в спирте, эфире, хлороформе, растворим в растворе HCl. 6

Р ЕАКЦИИ ПОДЛИННОСТИ

Н А АРОМАТИЧЕСКУЮ АМИНОГРУППУ : Реакция образования азокрасителя с солями диазония. Препарат растворяют в растворе HCl добавляют раствор NaNO2 (нитрит натрия) и полученную смесь вливают в щелочной раствор β-нафтола образуется азокраситель оранжевого или вишнёво – красного цвета. O O O-C 2 H 5 C + N C HO NaOH HO N = N C O O-C 2 H 5 +NaCI+H 2 O 8

Н А СЛОЖНО - ЭФИРНУЮ ГРУППИРОВКУ O-C 2 H 5 C O NHOH C O Реакция образования гидроксаматов. К препарату прибавляют гидроксиламин гидрохлорид и раствор NaOH,слегка нагревают, затем добавляют FeCl3 образуется красно – бурое окрашивание 3 C O NHOH NHO C O 3 9

Р ЕАКЦИЯ ЩЕЛОЧНОГО ГИДРОЛИЗА К раствору препарату добавляют раствор NaOH, и нагревают; затем смесь охлаждают и прибавляют раствор J 2, образуется запах йодоформа. C O O-C 2 H 5 +NaOH COONa + 10

К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ф АРМАКОПЕЙНЫЙ МЕТОД. Метод Нитритометрии В основе метода лежит реакция диазотирования: точную навеску препарата растворяют в воде добавляют раствор HCl 8,3% + катализатор KBr(сухой) + индикатор тропеолин о.о. и титруют раствором NaNO 2 0,1моль/л от красной окраски до жёлтой. Титрование ведут медленно при = 0-18 O O-C 2 H 5 C O N C + NaCI+H 2 O =1=1 12

Метод Омыления (Алкалиметрии - обратное титрование) В основе лежит реакция щелочного гидролиза препарата стандартным раствором NaOH. Избыток NaOH оттитровывают стандартным раствором HCl 0,1 моль/л; индикатор метиловый - красный. O O-C 2 H 5 C +NaOH COONa + =1=1 13

Н ОВОКАИН ( NOVOCAINUM ) O C *HCI Мм=272,83 ( β – диэтиламиноэтилового эфира парааминобензойной кислоты гидрохлорид) 14

Описание: бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок; без запаха; с горьким вкусом, на языке вызывает чувство анемения. Хорошо растворим в воде; водные растворы кислой реакции(т.к. соль образованная слабым основанием и сильной неорганической кислотой). 15

Р ЕАКЦИИ ПОДЛИННОСТИ 16

1) На ароматическую первичную аминогруппу а) реакция диазотирования и образование азокрасителя с фенолами: + NOOH R - NaCI - 2H 2 O N R HO β-нафтол N R HO азокраситель красно-фиолет. 17

o HH б) Реакция образования основания – Шиффа. На газетную бумагу, богатую легнином помещают 1-2 кристалла препарата и 1каплю раствора HCl => желто-оранжевое пятно. 18

2) Характерная отличительная реакция от других аминов: К раствору препарата прибавляют раствор и раствор, розовая окраска исчезает. R O NH RR 19

3) Выделение основания новокаина из водных растворов, при действии раствора NaOH выпадает маслянистый осадок. COOCH 2 -CH 2 N-(C 2 H 5 ) 2 *HCI +NaOH COOCH 2 CH 2 N-(C 2 H 5 ) 2 +NaCI +H 2 O 4) На хлорид ион: белый, творожестый осадок растворимый в растворе 20

К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ 21

Ф АРМАКОПЕЙНЫЙ – М. Н ИТРИТОМЕТРИИ В основе лежит реакция диазотирования. Точную навеску препарата растворяют в воде добавляют раствор HCl 8,3%, катализатор KBr, индикатор тропеолин о.о., титруют 0,1 моль/л от малиновой до жёлтой окраски. R N + R NaCI+2H 2 O =1=1 22

По кислотному остатку - М. Алкалиметрии. Массу навески растворяют в воде + спирто-хлороформную смесь для растворения образующегося основания добавляют индикатор Фенолфталеин и титруют раствором NaOH 0,1 моль/л до появления розовой окраски. R R *HCI+NaOH +NaCI+H 2 O =1=1 При внутри – аптечном контроле 23

По хлорид иону: Метод Аргентометрии - Фаянса Среда уксусно - кислая; индикатор бром-феноловый-синий; титруют 0,1 моль/л до появления фиолетового окрашивания осадка. Метод Меркуриметрии Массу навески растворяют в воде добавляют 1-2 капли, индикатор дифенилкарбазон и титруют раствором 0,1 моль\л до сине-фиолетовой окраски. =1=1 =1=1 24

Применение: Местно - анестезирующее средство, в аптеках готовят растворы 0,25%;0,5%;1%;2% наружно «Меновазин» Хранение: список Б.; в защищённом от света месте, в хорошо укупоренной таре. 25

Д ИКАИН (D ICAINUM ) (β – диметиламиноэтилового эфира парабутиламинобензойной кислоты гидрохлорид) O C H

Описание: Белый кристаллический порошок; без запаха; легко растворим в воде и спирте; водные растворы нейтральной реакции; устойчивы при хранении, выдерживают стерилизацию при 100 °С. 27

Р ЕАКЦИИ ПОДЛИННОСТИ 28

COOR N-C 4 H 9 COOR N o + N o + o o N o + o N o + ok NHC 4 H 9 1)Реакция нитрования и образование ациформы: К препарату добавляют раствор (к) и выпаривают, затем добавляют спиртовой раствор KOH образуется кроваво – красное окрашивание. 29

COOR*HCI NHC 4 H 9 COOR*HSCN NHC 4 H 9 2) К раствору препарата + 25% раствор тиационита аммония образуется осадок белого цвета У осадка определяют, которая должна быть равна 130 – 132 °С 3) На хлорид ион: белый 30

К ОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ 31

Ф АРМАКОПЕЙНЫЙ М. Н ИТРИТОМЕТРИИ NHC 4 H 9 N--C 4 H 9 COOR N=O В основе лежит реакция образования нитрозо-соединения. Точную навеску препарата растворяют в воде + HCl 8,3% катализатор KBr, и титруют раствором 0,1 моль/л; титруемую жидкость стеклянной палочкой выносят на йод-крахмальную бумажку, появившиеся синее пятно укажет о конце титрования. =1=1 32

М. Алкалиметрии по связанной HCl Массу навески растворяют в воде добавляют спирто-хлороформную смесь для растворения образующегося основания + индикатор Фенолфталеин и титруют раствором NaOH 0,1 моль/л до появления розовой окраски. Применение: Местно-анестезирующее средство; для анестезии глаз, уха, горла, носа. Дикаин обеспечивает более продолжительное действие по сравнению с новокаином. Форма выпуска: порошок Хранение: список А; в хорошо укупоренной таре. R R * HCI+NaOH +NaCI+H 2 O =1=1 33

Литература Обязательная: 1.Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия, с Государственная фармакопея Российской Федерации/ Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», с.:ил. Дополнительная: 1. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 2-М: Медицина, с. 2. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. – 3-е изд., М., МЕДпресс-информ , 616 с.:ил. 34