Профилактика, диагностика и неотложная терапия тромбоэмболии легочной артерии д.м.н. И.С. Явелов Школа секции неотложной кардиологии ВНОК Апрель 2012 Лаборатория клинической кардиологии ФГБУН НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Венозные тромбозы и легочная тромбоэмболия Современные клинические рекомендации ( )

Венозные тромбозы и легочная тромбоэмболия Современные клинические рекомендации (2011)

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений Современные клинические рекомендации (2012)

Венозные тромбоэмболические осложнения Тромбоз глубоких вен нижних конечностей Посттромбофлебитический синдром ТЭЛА Смерть Легочная гипертензия

Частота возникновения ТГВ у госпитализированных больных без профилактики (по данным объективных методов диагностики) Терапевтические больные10-20% Общая хирургия 15-40% Крупные гинекологические операции Крупные урологические операции Нейрохирургия Сердечная недостаточность (III-IV ФК)20-40% Инсульт20-50% Артропластика бедренного или коленного сустава, операция при переломе бедренной кости 40-60% Тяжелобольные10-80% Крупная травма40-80% Повреждение спинного мозга60-80% Chest 2001; 119 (suppl.): 132S-175S, Chest 2004; 126 (suppl.): 338S-400S. Chest 2008; 133 (suppl.): 381S-453S

ХТ Антиагреганты (аспирин) -- Антикоагулянты: нефракционированный гепарин подкожно ++ низкомолекулярные гепарины подкожно ++ фондапаринукс подкожно ++ антагонисты витамина К (варфарин) внутрь +- апиксабан, дабигатран, ривароксабан внутрь +- Механические методы: эластические чулки с градуальным сдавлением ++ перемежающаяся пневматическая компрессия +- венозный насос для стопы +- Ранее прекращение постельного режима++ Способы профилактики венозных тромбозов и эмболий

Гепарин лучшеКонтроль лучше ОР95% ДИ Хирургия Терапия Инсульт - 57% Предупреждение венозных тромбозов и эмболий Гепарин против отсутствия профилактики - 56% - 57% A. Kakkar. VTE Expert Meeting, ,37-0,50 0,29-0,64 0,26-0,73

Практическое значение Острые нехирургические госпитализированные больные с [тяжелой] ХСН или тяжелой дыхательной недостаточностью или прикованные к постели и имеющие как минимум один дополнительный фактор риска (активный рак, ТГВ или ТЭЛА в анамнезе, сепсис, острое неврологическое заболевание, воспаление кишечника) должны получать профилактику… Сильная рекомендация [1A]. Подходит для большинства больных в большинстве ситуаций. Крайне маловероятно, что дальнейшие исследования изменят убежденность в оценке эффекта. Профилактика ВТЭО у нехирургических больных 8-я редакция рекомендаций ACCP (2008) Chest 2008; 133 (suppl.): 381S-453S

Индивидуальная оценка риска ВТЭО у нехирургических больных (Германия) L. Lutz, S. Haas et al. Med Welt 2002; 53: Классы подверженности риску ишемический инсульт с параличом острая декомпенсация ХОБЛ с ИВЛ 3 недавний ИМ ХСН III-IV ФК по NYHA острая декомпенсация ХОБЛ без ИВЛ сепсис инфекция/ о. воспаление + пост. режим 2 инфекция/ о. восп-е без строгого пост. режима катетер в центральной вене 1 нет острого риска 0 Предрасполагающие факторы нет 0 дегидратация полицит-я/ тромб-тоз варикоз вен н/к семейн. анамн. ВТЭ ГЗТ ожирение возраст >65 лет беременность оральные контр-вы нефротич. синдром миелопролиф. заб-е 2 ф-ров катег. 1 тромбофилия ВТЭ в анамнезе активный рак 3 ф-ров катег. 1 3 ф-ров катег Низкий риск Высокий риск

Фактор рискаБалл Активный рак (метастазы и/или химиотерапия или радиотерапия 30 кг/м 2 )1 Продолжение использования гормональной заместительной терапии или пероральных контрацептивов 1 Высокий риск при сумме баллов 4 Шкала оценки риска ВТЭО Padua

ПрепаратСпособ профилактики НФГ, низкая доза п/к 5000 МЕ 2-3 р/сутки Далтепарин (Фрагмин) п/к 5000 МЕ 1 р/сутки Надропарин (Фраксипарин) [больные высокого риска] п/к 0,4 мл при массе 70 кг п/к 0,6 мл при массе >70 кг Эноксапарин (Клексан) п/к 40 мг 1 р/сутки Фондапаринукс (Арикстра) п/к 2,5 мг 1 р/сутки Профилактика ВТЭО у госпитализированных нехирургических больных Chest 2012; 141 (suppl.): e195S-e226S У больных с кровотечением или высоким риском кровотечения – механические способы профилактики (чулки с градуальным сдавлением или перемежающаяся пневмокомпрессия) [2C]. Когда риск кровотечения уменьшится, перейти на антикоагулянты, если опасность ВТЭО сохраняется [2B]

Предупреждение ВТЭО у нехирургических больных: сравнение эноксапарина и нефракционированного гепарина риска - 86% - 43% 1,4% (n=443) 0,2% (n=442) 10,4% (n=212) 8,4% (n=239) 18,1% (n=669) 10,2% (n=666) PRIME (p

Chest 2012; 141 (suppl.): e195S-e226S Предполагаемая длительность профилактики: от 6 до 21 суток – до восстановления полной двигательной активности или выписки (в зависимости от того, что наступит раньше) [2В] Длительность профилактики ВТЭО у госпитализированных нехирургических больных Позиция Американской коллегии торакальных врачей (2012)

Лечение ТЭЛА Основа лечения ТЭЛА – антикоагулянты Выбор способов патогенетического лечения ТЭЛА зависит от ее тяжести (риска летального исхода) Предложены алгоритмы принятия решения о целесообразности или нежелательности применения антикоагулянтов при ТЭЛА

Eur Heart J 2000; 21: ТЭЛА (n=219) Нет ТЭЛА (n=546) Одышка80%59% Боль в груди (плевритическая)52%43% Боль за грудиной12%8% Кашель20%25% Кровохарканье11%7% Потеря сознания19%11% ЧДД 20 в мин 70%68% ЧСС >100 в мин26%23% Признаки ТГВ15%10% t >38,5 C 7%17% Цианоз11%9% Клиническая картина при подозрении на ТЭЛА

Eur Heart J 2000; 21: ТЭЛА (n=219) Нет ТЭЛА (n=546) Ro грудной клетки ателектазы или инфильтраты49%45% плевральный выпот46%33% инфаркты23%10% подъем диафрагмы36%25% обеднение васкуляризации36%6% ампутация артерии ворот36%1% Газы крови гипоксемия75%81% ЭКГ перегрузка ПЖ50%12% Клиническая картина при подозрении на ТЭЛА

Индекс WellsМодифицированный индекс Geneva Возраст >6511 ТГВ или ТЭЛА в анамнезе1,5ТГВ или ТЭЛА в анамнезе31 Кровохарканье1 21 Рак (активный или 6 мес назад)1Рак (активный или 1 год назад)21 В постели 3 дней подряд или операция 4 недель назад 1,5Операция под общим наркозом или перелом н/к 1 месяца назад 21 Боль в ноге с одной стороны31 Минимальный отек + болезненная пальпация по ходу глубоких вен 3Односторонний отек + болезненная пальпация по ходу глубоких вен 41 ЧСС ЧСС >1001,5 ЧСС Другой диагноз менее вероятен3 низкая средняя высокая >6 низкая средняя высокая ТЭЛА маловероятна ТЭЛА вероятна 0-4 >4 ТЭЛА маловероятна ТЭЛА вероятна 2 >2 Клиническая вероятность наличия ТЭЛА

ВероятностьВеличина индексаЧастота ТЭЛА Индекс Wells низкая

ВероятностьВеличина индексаЧастота ТЭЛА Индекс Wells высокая>667% вероятна>440% Модифицированный индекс Geneva высокая1174% вероятна>242% Thromb Haemost J 2000; 83: Ann Intern Med 2006; 144: JAMA 2006; 295: Arch Intern Med 2008; 168: Значение индексов вероятности наличия ТЭЛА

Метод определенияЧувствительность ELISA микропланшет мембрана 95% (84-99) 91% (73-98) ELFA97% (88-99) Латекс количественный полуколичественный качественный 95% (88-98) 88% (66-97) 75% (25-96) В цельной крови87% (64-96) Диагностическое значение D-димера при ТЭЛА J Thromb Haemost 2007; 5: Мета-анализ проведенных исследований

Частота ТЭЛА при различном уровне D-димера J intern Med 2008; 264: Индекс Wells 4 Индекс Wells >4

Частота ТЭЛА при различном уровне D-димера J intern Med 2008; 264: Индекс Wells 4 Индекс Wells > пг/мл %

Метод определенияЧувствительностьСпецифичность ELISA микропланшет мембрана 95% (84-99) 91% (73-98) 50% (29-71) 50% (29-72) ELFA97% (88-99) 43% (23-65) Латекс количественный полуколичественный качественный 95% (88-98) 88% (66-97) 75% (25-96) 50% (36-64) 66% (43-83) 99% (92-100) В цельной крови87% (64-96) 69% (48-84) Диагностическое значение D-димера при ТЭЛА J Thromb Haemost 2007; 5: Мета-анализ проведенных исследований

Диагностический критерийКлиническая вероятность ТЭЛА низкаясредняявысокая ТЭЛА на легочной ангиограмме+++ Высокая вероятность ТЭЛА при ветиляционно-перфузионной сцинтиграфии ±++ Проксимальный ТГВ при компрессионной ультрасонографии +++ Спиральная КТ сегментарное или более проксимальное поражение +++ субсегментарное поражение±±± Подтверждение наличия ТЭЛА Eur Heart J 2008; 29: Рекомендации Европейского кардиологического общества

Раннее лечение тромбоэмболии легочной артерии Клиническое подозрение на ТЭЛА Начать вводить антикоагулянт парентерально (если нет противопоказаний) Диагностический поиск ТГВ/ТЭЛА подтвердилисьТГВ/ТЭЛА отвергнуты продолжить применение лечебных доз антикоагулянта лечить в соответствии с новым диагнозом

Клиническое подозрение на ТЭЛА: Предполагаемое начало лечения парентеральными антикоагулянтами [2C] сильноеПри ожидании результатов диагностических тестов умеренноеЕсли результаты диагностических тестов не ожидаются в ближайшие 4 часа слабоеЕсли результаты диагностических тестов ожидаются в ближайшие 24 часа Сроки начала антикоагулянтной терапии при клиническом подозрении на ТЭЛА Рекомендации Американской коллегии торакальных врачей (2012) Chest 2012; 141 (suppl.): е419-е494S

Дозы антикоагулянтов для лечения ТЭЛА (1) ПрепаратДоза НФГ, в/вВ/в болюс 80 ЕД/кг (или 5000 ЕД) + в/в инфузия 18 ЕД/кг/ч (минимально ЕД/ч), затем по АЧТВ: в 1,5-2,5 [2,0-3,0] раза к верхней границы нормы = 0,3-0,7 ЕД/мл анти-Ха активности * JAMA 2006; 296: Chest 2008; 133 (suppl.): 454S-545S

Дозы антикоагулянтов для лечения ТЭЛА (1) ПрепаратДоза НФГ, в/вВ/в болюс 80 ЕД/кг (или 5000 ЕД) + в/в инфузия 18 ЕД/кг/ч (минимально ЕД/ч), затем по АЧТВ: в 1,5-2,5 [2,0-3,0] раза к верхней границы нормы = 0,3-0,7 ЕД/мл анти-Ха активности НФГ, п/к В/в болюс 5000 ЕД + п/к МЕ (или 250 ЕД/кг), затем подкожно 2 р/сутки по АЧТВ (оценка через 6 ч после инъекции) Подкожно 2 р/сутки: 333 ЕД/кг, затем 250 ЕД/кг без контроля АЧТВ* * JAMA 2006; 296: Chest 2008; 133 (suppl.): 454S-545S

Дозы антикоагулянтов для лечения ТГВ и ТЭЛА (2) ПрепаратДоза Далтепарин (Фрагмин) 100 МЕ/кг 2 раза в сутки 200 МЕ/кг 1 раз в сутки Надропарин (Фраксипарин) п/к 86 МЕ/кг 2 раза в сутки п/к 171 МЕ/кг 1 раз в сутки Эноксапарин (Клексан) п/к 1 мг/кг 2 раза в сутки п/к 1,5 мг/кг 1 раз в сутки Фондапаринукс (Арикстра) 5 мг при массе тела до 50 кг 1 раз в сутки 7,5 мг при массе тела кг 1 раз в сутки 10 мг при массе тела свыше 100 кг 1 раз в сутки Chest 2008; 133 (suppl.): 454S-545S. Eur Heart J 2008; 29:

Клинические Шок/артериальная гипотензия = САД 15 мин, если нет пароксизма аритмии, гиповолемии или сепсиса Маркеры риска ранней смерти при ТЭЛА (в стационаре или за 30 суток) Eur Heart J 2008; 29: Ожидаемая смертность более 15%

В качестве антикоагулянта использовать НФГ [IA] Следует использовать тромболитическую терапию [IA] При обеспокоенности адекватностью п/к абсорбции или планируемой тромболитической терапии предпочтительна в/в инфузия НФГ Предполагается системная тромболитическая терапия, если нет высокого риска кровотечений [2С] Лечение ТЭЛА со стойкой гипотонией или шоком Российские рекомендации (2010) При массивной ТЭЛА препаратом выбора является внутривенная инфузия нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ Тромболитическая терапия: - показана при массивной ТЭЛА с шоком, стойкой гипотонией… Chest 2012; 141 (suppl.): е419-е494S. Eur Heart J 2008; 29: Флебология 2010; 1, выпуск 2

ТЭЛА: алгоритм принятия решения о лечении Подозрение на ТЭЛА + стойкая гипотония или шок Возможна ли немедленная спиральная КТ? Перегрузка ПЖ (эхокардиография) Спиральная КТ есть ТЭЛА Рассмотреть возможность тромболизиса или эмболэктомии нет да нет не лечить искать другие причины есть Спиральная КТ доступна и больной стабилизирован Другие исследования не доступны или больной не стабилен нет ТЭЛА не лечить искать другие причины

Системная тромболитическая терапия при ТЭЛА ПрепаратДозаНФГ* Стрептокиназа в/в ЕД за 30 минут, затем инфузия ЕД в час часа в/в ЕД за 2 ч - Урокиназа в/в 4400 ЕД/кг за 10 минут, затем инфузия 4400 ЕД/кг в час часа в/в ЕД за 2 ч - Алтеплаза в/в болюс 10 мг, затем инфузия 90 мг за 2 часа в/в 0,6 мг/кг (максимально 50 мг) за 15 мин - (США) или + не откладывать начало введения, т.к. возможно развитие необратимого шока эффект максимален в первые 48 ч, но возможна вплоть до 14 суток при немедленной угрозе жизни абсолютные противопоказания могут стать относительными предпочтительны ускоренные режимы (2-часовой вместо 24-часового) введение в легочную артерию не имеет преимущества Chest 2008; 133 (suppl.): 454S-545S. Eur Heart J 2008; 29:

Если тромболитическая терапия абсолютно противопоказана или безуспешна: - хирургическая эмболэктомия[[IC] - катетерная эмболэктомия или фрагментация проксимального тромба в легочной артерии[[IIb B] У отдельных больных, (1) когда тромболитическая терапия противопоказана, (2) оказалась безуспешной (3) или шок скорее всего приведет к смерти до появления эффекта фибринолитика (например, в ближайшие часы), при наличии надлежащего опыта и ресурсов, предполагаются[[2C]: - инвазивные катетерные методики - хирургическая эмболэктомия Лечение ТЭЛА со стойкой гипотонией или шоком (Рентгено-) хирургические вмешательства Chest 2012; 141 (suppl.): е419-е494S. Eur Heart J 2008; 29:

ТЭЛА: алгоритм принятия решения о лечении Подозрение на ТЭЛА + нет стойкой гипотонии и шока Клиническая оценка вероятности ТЭЛА Низкая или средняя не повышен не лечить D-димер (лучше высокочувствительный)

ТЭЛА: алгоритм принятия решения о лечении Подозрение на ТЭЛА + нет стойкой гипотонии и шока Клиническая оценка вероятности ТЭЛА Низкая или средняя не повышен не лечить повышен Спиральная КТ* нет ТЭЛА не лечить многодетекторная есть ТЭЛА лечить D-димер (лучше высокочувствительный) * если спиральная КТ не доступна, возможны АПГ или сцинтиграфия легких

ТЭЛА: алгоритм принятия решения о лечении Подозрение на ТЭЛА + нет стойкой гипотонии и шока Клиническая оценка вероятности ТЭЛА Низкая или средняя не повышен не лечить повышен Спиральная КТ* нет ТЭЛА не лечить многодетекторная есть ТЭЛА лечить однодетекторная проксимальная компрессионная ультрасонография нет ТГВ не лечить D-димер (лучше высокочувствительный) * если спиральная КТ не доступна, возможны АПГ или сцинтиграфия легких

ТЭЛА: алгоритм принятия решения о лечении Подозрение на ТЭЛА + нет стойкой гипотонии и шока Клиническая оценка вероятности ТЭЛА Низкая или средняя не повышен не лечить повышен Спиральная КТ* нет ТЭЛА не лечить многодетекторная есть ТЭЛА лечить однодетекторная проксимальная компрессионная ультрасонография нет ТГВ не лечить D-димер (лучше высокочувствительный) Высокая Многодетекторная спиральная КТ* есть ТЭЛА лечить нет ТЭЛА * если спиральная КТ не доступна, возможны АПГ или сцинтиграфия легких

Для начального лечения рекомендуются НМГ или фондапаринукс[[IA]. У больных с высоким риском кровотечения или нарушенной функцией почек рекомендуется в/в инфузия НФГ [IC]. НМГ или фондаринукс предлагают предпочесть в/в инфузии НФГ[ [2С для НМГ, 2B для фондапаринукса] и п/к НФГ [2В для НМГ, 2С для фондапаринукса]. Лечение ТЭЛА у больных без стойкой гипотонии или шока Российские рекомендации (2010) При не массивной ТЭЛА и отсутствии выраженной почечной недостаточности и высокого риска кровотечений, предпочтительно подкожное введение низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса Chest 2012; 141 (suppl.): е419-е494S. Eur Heart J 2008; 29: Флебология 2010; 1, выпуск 2

Признаки дисфункции правого желудочка При ультразвуковом исследовании сердца - расширение ПЖ - гипокинез свободной стенки ПЖ - признаки перегрузки ПЖ давлением При спиральной КТ - расширение ПЖ При оценке уровня биомаркеров в крови - повышенный BNP или NT-proBNP При катетеризации сердца - высокое давление в ПЖ Повреждение миокарда Повышенный сердечный тропонин T или I Маркеры риска ранней смерти при ТЭЛА (в стационаре или за 30 суток) Eur Heart J 2008; 29:

Индекс PESIУпрощенный индекс PESI Возраст1 на каждый год1 если >80 лет Мужской пол10 Рак в анамнезе301 Сердечная недостаточность в анамнезе10 Хроническая болезнь легких в анамнезе10 ЧСС Систолическое АД

Лечение ТЭЛА у больных без стойкой гипотонии или шока Тромболитическая терапия Российские рекомендации (2010) Может быть использована при нормальном АД при высокой легочной гипертензии и дисфункции ПЖ по ЭХО или КТ; дополнительные свидетельства в пользу тромболитической терапии: признаки повреждения ПЖ и, возможно, выраженная гипоксемия У отдельных больных без артериальной гипотонии с низким риском кровотечения, у которых первоначальные клинические симптомы или течение заболевания после начала антикоагулянтной терапии свидетельствует о высоком риске возникновения гипотензии, предполагается тромболитическая терапия[[2С]. Chest 2012; 141 (suppl.): е419-е494S. Флебология 2010; 1, выпуск 2

Тенектеплаза + НФГ в/в как минимум 48 ч, затем возможен НМГ Плацебо тенектеплазы + НФГ в/в двойное слепое + Подтвержденная ТЭЛА 15 суток (ангиография, спиральная КТ или в/п сканирование) + Дисфункция ПЖ (ЭХО, КТ) + Позитивный тропонин T или I - Необходимость реанимации - САД

Тенектеплаза + эноксапарин 1 мг/кг 2 р/сут Плацебо тенектеплазы + эноксапарин 1 мг/кг 2 р/сут двойное слепое + ТЭЛА, подтвержденная на КТ в предшествующие 24 часа + Гипокинез ПЖ (ЭХО) или позитивный тропонин T/I или повышенный BNP/NT-proBNP или pO 2

Подходы к лечению ТЭЛА Стойкая гипотония или шок Антикоагулянты Тромболизис, эмболэктомия + Нет стойкой гипотонии/шока Признаки перегрузки правого желудочка Антикоагулянты Целесообразность тромболизиса не ясна Антикоагулянты Chest 2008; 133 (suppl.): 454S-545S. Eur Heart J 2008; 29: Нет стойкой гипотонии/шока Нет признаков перегрузки правого желудочка

Рутинное использование не рекомендуется [IIIB]. Может использоваться, когда антикоагулянты абсолютно противопоказаны, а риск рецидива ТЭЛА высокий[[IIb B]. Нет данных, поддерживающих рутинное применение при свободно флоттирующем проксимальном тромбозе. Планируемый тромболизис – не показание к профилактической установке. Рутинное применение в дополнение к антикоагулянтам не рекомендуется [1В]. Рекомендуется, когда антикоагулянтная терапия противопоказана[[1В]. Кава-фильтр в лечении ТЭЛА Chest 2012; 141 (suppl.): е419-е494S. Eur Heart J 2008; 29:

Установка кава-фильтра Рутинное использование не оправдано Показания: - невозможность проведения антикоагулянтной терапии или ее неэффективность - распространенный эмболоопасный тромбоз бедренного и/или илиокавального сегментов (протяженный – более 4 см – флотирующий тромб с узким основанием) - рецидивирующая ТЭЛА у больных с высокой легочной гипертензией У пациентов молодого возраста при устранимых факторах риска и причинах ТГВ необходимо имплантировать съемные модели Российские рекомендации (2010) Флебология 2010; 1, выпуск 2

Класс Корригировать гипотонию с помощью вазопрессорных препаратов для предотвращения недостаточности ПЖ и смерти I С Применение добутамина и допамина у больных с низким сердечным выбросом и нормальным АД IIa B Агрессивное введение жидкости не рекомендуетсяIII B Кислород при гипоксемииI С Eur Heart J 2008; 29: Симптоматическое лечение ТЭЛА Рекомендации Европейского кардиологического общес тва

Современные подходы к лечению ТГВ и ТЭЛА НФГ (лечебная доза) НМГ (лечебная доза) Фондапаринукс Лечение острого эпизода Антикоагулянты 3 месяцаПродолжительность индивидуализирована с учетом: риска рецидива риска кровотечений Вторичная профилактика

Современные подходы к лечению ТГВ и ТЭЛА НФГ (лечебная доза) НМГ (лечебная доза) Как минимум 5 суток Фондапаринукс Лечение острого эпизода Антагонисты витамина К 3 месяцаПродолжительность индивидуализирована с учетом: риска рецидива риска кровотечений Вторичная профилактика