Взаимодействие лекарственных средств Доцент Сычев Д.А. ММА им. И.М. Сеченова

Homo sapiens отличается от других млекопитающих страстью к лекарствам Ослер

Комбинированное назначение ЛС- предпосылки Наличие нескольких заболеваний Недостаточная эффективность и безопасность фармакотерапии при монотерапии Кукес В.Г Самолечение

Комбинации лекарственных средств РАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ НЕРАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПАСНЫЕ КОМБИНАЦИИ

Рациональные комбинации лекарственных средств ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОВЫШЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ Комбинация β 2 -адреномиметика сальбутамола с эуофиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта Комбинация ацетилсалициловой кислоты с омепразолом снижает риск возникновения язвы желудка

Нерациональные комбинации лекарственных средств Ингибиторы АПФ Аспирин + Снижение гипотензивного эффекта у больных АГ Повышение частоты госпитализаций по поводу декомпенсации у больных ХСН

25% назначаемых комбинаций- потенциально опасные При назначении потенциально- опасных комбинаций в 8% развиваются НЛР Из них 80 тыс. больных погибают по причине взаимодействия ЛС 80 тыс. Brater et al Durance et al Потенциально опасные комбинации лекарственных средств

Виды взаимодействия ЛС по механизмы ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ Физико-химические реакции ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ Изменение концентрации ЛС ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ Изменение механизма действия ЛС на уровне молекул-мишеней Кукес В.Г. 2003

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие (1) Витамин В 12 Аскорбиновая кислота Разрушение ионами кобальта аскорбиновой кислоты +

Фармацевтическое взаимодействие (2) ГепаринГентамицин Образование осадка +

Фармакокинетическое взаимодействие

Кукес В.Г Фармакокинетическое взаимодействие ЛС ЛС1 + ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛС ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ЛС Всасывание Метаболизм Выведение

ВСАСЫВАНИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ВЫВЕДЕНИЕ Транспотреры лекарственных средств Ферменты метаболизма лекарственных средств ЛС Точки приложения фармакокинетического взаимодействия Кукес В.Г. 2003

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания

Механизмы фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания Образование хелатных соединений Изменение рН желудочного содержимого Влияние на нормальную микрофлору кишечника Повреждение слизистой кишечника Изменение моторики ЖКТ Влияние на активность гликопротеина-Р

Образование хелатных соединений Препараты железа ТЕТРАЦИКЛИНЫ Образование не всасывающихся хелатных соединений + Нарушение всасывания железа Нарушение всасывания антибиотика Нарушение всасывания антибиотика

Изменение рН желудочного содержимого БАРБИТУРАТЫ ИОНИЗИРОВАННЫЕ БАРБИТУРАТЫ Нарушение всасывания Снижение снотворного и противосудорожного действия ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ Ингибиторы протонового насоса Блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов

Изменение моторики ЖКТ Слабительные ЛС Эритромицин Холинолитики Наркотические анальгетики Нейролептики Прокинетики (метоклопрамид, домпиридон) Усиление моторики кишечника Угнетение моторики кишечника Ускорение опорожнения желудка ЛС «не успевают» всасываться Усиление всасывания ЛС

ЭНТЕРОЦИТЫ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ ГЕПАТОЦИТЫ ЭНДОТЕЛИЦОИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ

Субстраты гликопротеина-Р Дигоксин Пропафенон Дилтиазем Спиронолактон Цитостатики Аторвастатин Marzolini et al., 2004 Фексофенадин Ловастатин Эритромицин Кларитромицин Левофлоксацин Интраконазол Кетоконазол

Ингибиторы гликопротеина-Р Карведилол Амиодарон Хинидин Верапамил Спиронолактон Никардипин Пропафенон Аторвастатин Кларитромицин Эритромицин Кетоконазол Интраконазол Циклоспорин Флуоксетин Пароксетин Пентазоцин Marzolini et al., 2004

ХИНИДИН ВЕРАПАМИЛ СПИРОНОЛАКТОН Дигиталисная интоксикация Повышение концентрации дигоксина ИНГИБИРОВАНИЕ Энтероцит ДИГОКСИН Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне гликопротеина-Р

Индукторы гликопротеина-Р Морфин Зверобой продырявленный Рифампин Ретиноиды Дексаметазон Marzolini et al., 2004

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма (биотрансформации) ЛС

Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР ЛС-ИНГИБИТОР Повышение активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP Недостаточная эффективность ЛС НЛР ЛС Кукес В.Г. 2001

Локализуется в печени и кишечнике Характеристика CYP3A4 Участвует в метаболизме 34% известных ЛС в том числе: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС Кукес В.Г. 2001

Ингибиторы CYP3A4 Кетоконазол Интраконазол Флуконазол Циметидин Эритромицин Кларитромицин Сок грейпфрута Индукторы CYP3A4 Карбамазепин Рифампин Рифабутин Ритонавир Зверобой продырявленный

Клиническое наблюдение Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом В течение 2-х недель принимала терфенадин 60 мг/сутки совместно с кетоконазолом 200 мг/сутки Обратилась с жалобами на периодически возникающие эпизодов потери сознания На ЭКГ зарегистрировано удлинение интервала QTс до 650 млс Monarhan et al. 1990

Клиническое наблюдение Monarhan et al «пируэт»

Клиническое наблюдение Monarhan et al КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА QT НА ЭКГ АРИТМИЯ ПО ТИПУ «ПИРУЭТ» Время Концентрация до после

Динамика MEGX до, на фоне и после приема флуконазола Назначен флуконазол Отменен флуконазол Кукес В.Г. и соавт Назначен Карбамазепина Отмена Карбамазепина Динамика MEGX до, на фоне и после приема карбамазепина Нами были изучены «временные» характеристики ингибирования и индукции CYP

Механизм взаимодействия верепамила с флуконазолом и с карбамазепином Кукес В.Г. и соавт ФЛУКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ БРАДИКАРДИЯ КАРБАМАЗЕПИН-ИНДУКТОР CYP3A4 УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ ОТСУТСТВИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне распределения

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне с связи с белками плазмы крови Данный вид взаимодействия имеет клиническое значение в случаях, когда ЛС обладает следующими свойствами Малый объем распределения менее 35 л Связь с белками плазмы крови более чем на 90% ВАРФАРИН ФЕНИТОИН ТОЛБУТАМИД 9 л99% 35 л 10 л 90% 96%

Клиническое наблюдение Мужчина 65 лет, страдающий частой желудочковой экстрасистолией, принимающий в течение 2 месяцев хинидин (пролонгированная форма) 400 мг/сутки В связи с возникновением «функциональной» диареи больному назначен лоперамид (Имодиум) 8 мг/сутки Через сутки обратился с жалобами на сонливость, одышку, сухость во рту Sadeque., et al., 2000

ХИНИДИН- ИНГИБИТОР ГЛИКОПРОТЕИНА-Р ПРОНИКНОВЕНИЕ ЛОПЕРАМИДА В ЦНС ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЭБ ДЛЯ ЛОПЕРАМИДА «МОРФИНОПОДОБНЫЕ» ЭФФЕКТЫ Sadeque., et al., 2000 Клиническое наблюдение

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ В ПОЧКАХ КАНАЛЬЦЕВАЯ РЕАБСОРБЦИЯ В ПОЧКАХ АКТИВНАЯ СЕКРЕЦИЯ В ПОЧКАХ И ПЕЧЕНИ

Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи Снижение рНПовышение рН Амфетамин Имипрамин Кодеин Морфин Новокаин Хинин Хлорохин Цефалоридин Амнокислоты Барбитураты Нилидиксовая кислота Нитрофурантоин Салицилаты Сульфаниламиды Фенилбутазон

Транспортеры лекарственных средств, участвующие в их секреции ГЛИКОПРОТЕИН-Р ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) Почки Печень Почки Кукес В.Г. и соавт. 2004

Фармакодинамическое взаимодействие

«Направления» фармакодинамического взаимодействия СИНЕРГИЗМАНТАГОНИЗМ Сенситизирующее действие Аддитивное действие Суммация Потенциирование

Фармакодинамическое взаимодействие ПРЯМОЕ фармакодинамическое взаимодействие КОСВЕННОЕ фармакодинамическое взаимодействие Оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат (рецепторы, ионные каналы, ферменты), системы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы Реализуется с включением разных биосубстратов. Осуществляется на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем

Прямое фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем Применение добутамина при передозировке β-блокаторов Комбинация ингибитора МАО с флуоксетином приводит к «серотониновому» синдрому Комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта

Косвенное фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействие на уровне эффекторных клеток Взаимодействие на уровне систем эффекторных органов Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем Применение верапамила для устранения тахикардии, ваызванной сальбутамолом Усиление гипотензивного действия при комбинации ингибитора АПФ и диуретика Усиление гематотоксично- сти при комбинации левомицетина и анальгина

Взаимодействие лекарственных средств с пищей, лекарственными растениями, табаком и алкоголем

Влияние пищи на всасывания ЛС увеличениезамедлениеснижение Амитриптилин, пропранолол, гидралазин, гризеофульвин, гидрохлортиазид, дифенин, карбамазепин, этил бискумацетат, диазепам, спиронолактон, фурадонин, фуразолидон, хлорохин Дигоксин, диклофенак, препараты калия, ацетаминофен (парацетамол), сульфаниламиды, фенобарбитал, фуросемид, хинидин, циметидин Ампициллин, антипирин, дигоксин, доксициклин, ибупрофен, изониазид, ацетилсалициловая кислота, канамицин, леводопа, хлорамфеникол, линкомицин, метациклина Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (1)

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (2) Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке Полусинтетические пенициллины + Разрушение полусинтетических пенициллинов в кислой среде

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (3) Продукты, богатые кальцием Тетрациелины фторхинолоны + Образование не всасывающихся комплексных соединений

Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP3A4, что приводит к увеличению биодоступности: Нифедипина на 100% Циклоспорина на 62% Мидозалама на 52% Цизаприда на 52% Триазалама на 42% и др. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (2)

Сок грейпфрута повышает концентрацию силденафила (Виагры) в крови Jetter A., et al., 2002 Сок грейпфрута Вода Высокая концентрация силденафила

Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком СОК ГРЕЙПФРУТА- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ Концентрация Время до после Jetter A., et al., 2002

Зверобой является мощным индуктором CYP3A4, что приводит к снижению концентрации : Оральных конрацептивов Циклоспорина Симвастатина Мидазолама и др. СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (1)

Зверобой снижает концентрацию «прогестинового» компонента оральных контрацептивов Hall S, et al., 2003 Снижение концентрации «прогестиннового» компонента Концентрация «эстрогеннового» компонента не изменяется

Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем ЗВЕРОБОЙ ИНДУКТОР CYP3A4 УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА В ПЛАЗМЕ ОТСУТСТВИЕ КОНТРАЦЕПТИВНОГО ЭФФЕКТА Концентрация Время до после Hall S, et al., 2003

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с пищей «Сырный синдром»: повышение АД, ЧСС, аритмии Пресинаптическая мембрана Постсинаптическая мембрана Адренорецепторы МАО Норадреналин Метаболиты норадреналина ИНГИБИРОВАНИЕ Антидепрессанты ингибиторы МАО (Моклобемид) СТИМУЛЯЦИЯ ВЫБРОСА ТИРАМИН

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с табаком Нейролептики Галоперидол Клозапин Хлорпротиксен Анксиолитики Диазепам Лоразепам Алпрозалам Аннтидепрессанты Имипрамин Кломипрамин CYP1A2 МЕТАБОЛИТЫ ПАУ Табачного дыма ИНДУКЦИЯ Теофиллин

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с табаком НИКОТИН Высвобождение адреналина в мозговом слое надпочечников Высвобождение норадреналина в в симпатических ганглиях Устранение гипотензивного действия ß-адреноблокаторов

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1) «АНТАБУСОПОДОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ» ЛС ЭТАНОЛ АЦЕТ- АЛЬДЕГИД УКСУСНАЯ КИСЛОТА Ацетальдегид- дегидрогеназа Метронидазол Хлорамфеникол Фуразолидон Цефалоспорины Клотримазол - Жар, озноб, одышка, сердцебиение, страх «Синдромацетальдегида»

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2) ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛС АЛКОГОЛЬ Однократное применение в больших дозах Длительное применение в небольших дозах Ингибирирование всех изоферментов цитохрома Р-450 Индукция CYP2E1

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1) АЛКОГОЛЬ Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Наркотические анальгетики Угнетающие действие на ЦНС вплоть до остановки дыхания +

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2) АЛКОГОЛЬ КЛОФЕЛИН Коллапс Амнезия Летальный исход +

ФАРМАКОГЕНЕТИКА СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ «КРАЙНИЙ» ВОЗРАСТ ПОЛИПРАГМАЗИЯ УЗКАЯ ТЕРПАВТИЧЕСКАЯ ШИРОТА Факторы риска взаимодействия ЛС

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.