Гормональная регуляция женской репродуктивной системы. Пероральные контрацептивы.

Методы контрацепции. Возможны следующие методы контрацепции : Барьерные методы ( презервативы – 10-30%, фемидом, диафрагмы / колпачки – 3-15%) Химические методы ( спермициды – таблетки, свечи, кремы, тампоны, губки – 10-25%) ВМС ( спирали, петли – 3%) Физиологические методы ( воздержание – 0%, календарные и температурные методы – 20%, прерванный половой акт – 20%) Стерилизация ( рассечение семявыносящих протоков / маточных труб

Гормональные контрацептивы - это преимущественно синтетические аналоги женских половых гормонов, прогестерона и их производных. Комбинация стероидов занимает первое место среди контрацептивов. Они характеризуются высокой надежностью, простотой применения и приемлемой стоимостью. Контрацептивный эффект достигается путем системного воздействия на репродуктивную систему ( РС ) и на сложные процессы в течении менструального цикла. Гормональные контрацептивы влияют также и на другие системы организма, оказывая биохимическое и иммунологическое воздействие. В 1956 г Ро, Пикус и Гарсия доказали, что прогестерон норэтинодрел подавляють овуляцию. Вскоре оказалось, что добавление к гестагенам очень малых доз эстрогенов существенно улучшает контроль менструального цикла. В 1958 г. появилось сообщение о первом опыте применения эновида у женщин - жительниц Пуэрто - Рико. В 1960 г. первый ОК эновид появился на американском рынке контрацептивов. В настоящее время синтезировано более 500 разновидностей ОК.. Согласно данным ВОЗ, с 1960 г ОК принимали более 200 млн. женщин. В Европе и США одним из самых распространенных методов контрацепции являются ОК, их используют 40-60% женщин детородного возраста. К сожалению, в нашей стране используют ОК лишь 0,5-5% женщин репродуктивного возраста.

Половые гормоны синтезируются в яичниках, коре надпочечников и тестикулах из одной материнской субстанции холестерола, под влиянием энзимных систем идентичных во всех трех эндокринных железах. Сигнал для начала синтеза половых стероидов передается гонадотропинами, которые вступают в контакт со своими рецепторами, расположенными на мембране клеток. Комплекс Г - Р передает сигнал в цитоплазму клетки, включается процесс стероидогенеза. Различия биосинтеза в яичниках, тестикулах и коре надпочечников зависит от количественного преобладания определенной энзимной системы. Так, в яичниках синтез идет до конечного продука Е 2.

В яичниках синтез андрогенов происходит в основном в клетках тека фолликулов под влиянием ЛГ, рецепторы которого расположены на поверхности ( мембране тека клеток ). Синтез эстрогенов происходит в клетках гранулезы фолликулов под влиянием энзимной системы Р 450 ароматазы, образование которой регулируется ФСГ. Рецепторы ФСГ расположены на мембране гранулезных клеток. Это так называемая двухклеточная теория синтеза стероидов была сформулирована Flack B. еще в 1959 г

Биологическая активность гормона проявляется только после взаимодействия его со специфическим рецептором. Механизм действия стероида в клетки мишени ( геномный путь ) представлен на примере действия Е 2 Молекула свободного Е 2 диффундирует через клеточную мембрану в цитоплазму клетки, затем через ядерную мембрану в ядро ( так же путем простой диффузии ). Рецептор Е 2 находится в ядре клетки в комплексе с особым белком называемым белком теплового шока. Его назначение удерживать рецептор в неактивном состоянии до соединения с молекулой Е 2 и увеличивать гормон - чувствительную зону на ДНК. Комплекс РЕ 2 соединяется с определенным гормон - чувствительным участком ДНК ядра клетки, учавствует в синтезе и - РНК « переписывая » на РНК информацию для синтеза белка ; РНК переносит эту информацию в рибосому, где в цитоплазме происходит синтез специфического белка клетки, что является ответом на действие гормона в клетке ткани - мишени.

Стадии : 1. Нейронами гипоталамуса секретируется гонадотропинвысвобождающий гормон ( ГнРГ ); каждая его порция стимулирует выделение фолликулостимулирующего ( ФСГ ) передней долей гипофиза. Фсг переносится кровью к своей мишени – яичникам. Там ФСГ присоединяется к рецепторам премордиальных фолликулов, определяя развитие только одного фолликула. 2. Клетки гранулезы развивающегося фолликула начинают вырабатывать эстроген, который поддерживает рост самого фолликула, а также стимулирует пролиферацию клеток эндометрия и повышает их чувствительность к прогестерону. По принципу отрицательной обратной связи эстроген подавляет секрецию ФСГ, тем самым препятствуя развитию других фолликулов.

3. Оставшаяся часть граафова пузырька превращается в желтое тело – временную желез, продолжающую секретировать эстроген, а так же новый гормон – прогестерон. Прогестерон абсолютно необходим для развития и сохранения беременности ; под его действием стенки матки утолщаются, блокируются ее сокращения, укрепляется шейка, стимулируется активность молочных желез. Действую на мозг, прогестерон снижает секрецию ГнРГ, т. е непрямым способом подавляет секрецию ЛГ ( отрицательная обратная связь ). Подобно эстрогену, он также подавляет секрецию ФСГ. Высвобождение прогестерона сопровождается повышением температуры сразу после овуляции. 4. При отсутствии оплодотворения и с падением секреции ЛГ желтое тело подвергается лютеолизу ( примерно 28 день цикла ). Уровни эстрогена и прогестерона снижаются, подавление секреции ФСГ прекращается. Эндометрий разрушается ( менструация ). Цикл повторяется.

Классификация ПК : I По составу : А ) Комбинированные ПК монофазные ; секвенциальные ( последовательное назначение эстрогенов и прогестагенов ); многофазные ( двух - и трехфазные ). Б ) Чистые прогестагенные ( мини - пили ). II По дозе эстрогенных стероидов низкодозные ( количество ЕЕ не превышает 35 мкг ); высокодозные ( количество ЕЕ составляет более 35 мкг ).

В связи с постоянно совершенствующимися методами создания стероидных комбинаций КПК делятся по прогестагеновому компоненту : 1 поколение (1962) – препараты, имеющие в своем составе норэтинодрел ; этинодиола ацетат ; норэтинодрона ацетат, 2 поколение (1972) – имеют в своем составе норэтистерон ; норгестрел ; левоноргестрел, 3 поколение – имеют в своем составе гестоден ; дезогестрел ; норгестимат.

Гестоден – наиболее эффективный гестаген по способности подавлять овуляцию и воздействию на эндометрий. Ингибирует рост раковых клеток молочной железы и оказывает антиминералокортикоидное действие ( для лечения ПМС ). Небольшие дозы оказывают необходимый эффект (75 мг ). Двойная связь в положении С 15 увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с таковой с рецепторами тестостерона. Обладает меньшим ( чем левоноргестрел ) антиэстрогенным действием. Дезогестрел – наиболее высокоселективный ( после норгестимата ) гестаген, не препятствующий позитивным биологическим эффектам эстрогенов. Меньшая андрогенная активность по сравнению с левоноргестрелом. Обладает низким сродством к глобулинам, связывающим половые стероиды ( используется при гиперандрогенных состояниях – акне, сиборея, алопеция ). Норгестимат – прогормон, в организме превращается в активные вещества – левоноргестрел и левоноргестрел -3- оксим, которые вызывают контрацептивный эффект.

Механизм действия КПК. Действие оказывается на 4 различных уровнях – прямо на ЦНС и опосредованно - на яичники, цервикальную слизь и эндометрий. В первом цикле приема можно наблюдать постепенное снижение пика циклической секреции ЛГ, с появление добавочных пиков, в дальнейшем эта циклическая секреция исчезает. Также отсутствует пик эстрадиола, что подтверждает ингибирование овуляции. Вмешательство именно на этапе созревания яйцеклетки и овуляции является наиболее целесообразным. Оно производится с помощью стероидов, входящих в состав КПК. Синтезированные стероиды могут быть с различным биологическим действием, преимущественно эстрогенным, андрогенным, прогестагенным, анаболическим, глюкокортикоидным, антиэстрогенным или андрогенным. Например, эстрогенная активность линэстренола ( из группы 19- нортестостеронов ) обусловлена отсутствием кето - группы у С 3 атома, наличием двойной связи в этой позиции кольца А и длиной боковой цепи С 17. Доказано, что анаболический эффект связан с наличием боковой цепи С 17 метиловых или этиловых групп.

Синтетические прогестагены в 80 – 300 раз более активны чем натуральный прогестерон из - за их меньшей способности к окислению. В больших дозах синтетики способны воздействовать на гипоталамо - гипофизарную систему, влияя на секрецию гонадотропин - релизинг и ЛГ гормонов. Небольшие дозы дериватов 19- нортестостерона предотвращают развитие пика ЛГ, подавляют функцию желтого тела яичников и созревание фолликулов. Основное действие – имитация состояние беременности с характерными изменениями в яичниках, матке, молочных железах, эндокринных и других системах организма.

Эстрогенный компонент ( ЕЕ ): Является супрессором овуляции. Подавляет циклическую секрецию люберина в гипоталамусе, что в дальнейшем подавляет и секрецию ФСГ, что соответственно приводит к снижению овариальной активности и созревания фолликулов. В результате подобного действия эстрогенов отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. В дальнейшем не происходит стимуляция пика ЛГ в середине цикла, что совместно с отсутствием зрелых фолликулов обуславливает подавление процесса овуляции.

Итак, механизм первый : эстрогены понижают количество и чувствительность андрогенных рецепторов тканей. То есть - понижают чувствительность тканей к тестостерону и способность клеток захватывать и усваивать тестостерон. Механизм второй : эстрогены понижают активность фермента 5- альфа - редуктазы и тем самым тормозят превращение тестостерона в более активный андроген дигидротестостерон ( ДГТ, DHT). Это ограничивает действие тестостерона на те ткани, в которых он работает преимущественно в форме DHT ( простата, семенные пузырьки, волосяные фолликулы ). Механизм третий : эстрогены повышают активность фермента 17- бета - ароматазы, с помощью которой тестостерон превращается в эстрадиол. То есть эстрадиол заставляет организм произвести еще эстрадиола из тестостерона. Механизм четвертый : эстрогены повышают активность ферментов оксидазной системы печени, метаболизирующих тестостерон до неактивных 17- кетостероидов. То есть даже тот тестостерон, что еще есть в крови, метаболизируется и выводится быстрее. Механизм пятый : эстрогены повышают синтез в печени особого белка SHBG - так называемого секс - стероид - связывающего глобулина. Благодаря этому в крови больше тестостерона плавает в связанном с белком неактивном состоянии и меньше - в свободном состоянии, доступном тканям и способном действовать на рецепторы и превращаться в DHT. Механизм шестой : в очень больших дозах, применяемых в онкологии при раке простаты, эстрогены могут непосредственно блокировать тестостероновые рецепторы, конкурировать с тестостероном за их занятие подобно синтетическим антиандрогенам.