Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов С.О. Айвазян Руководитель отдела клинической неврологии и эпилептологии, к.м.н. Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы ДЗ г. Москвы

Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития припадков путем применения противоэпилептических препаратов с обеспечением постоянной адекватной их концентрации в крови (E.Perucca, 1995; S. Shorvon и соавт., 1996; S. Ried, 1998; P. Wolf, 1994).

Фармакорезистентность эпилепсии «Абсолютная», «Истинная» - любые комбинации препаратов, включая новейшие, в дозировках, обеспечивающих максимальную терапевтическую концентарцию в плазме неэффективны. Непереносимость АЭП. «Относительная» = «Псевдорезистентность» - связана с неудачным подбором препаратов и их дозировок (>50%), нарушением режима приема, несоблюдением необходимой продолжительности лечения. Ошибочно установленный диагноз эпилепсии – от 10 до 40% пациентов с диагнозом «Фармакорезистентная эпилепсия» (H. Luders, 2000 )

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) Определение концентрации лекарственного препарата в крови в различные промежутки времени после введения в организм для определения соответствия ее терапевтическому диапазону и выработки рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Концетрация АЭП в плазме крови – это количество препарата (в единицах измерения веса), растворенного в единице объема плазмы. «Уровень препарата в плазме» - синоним. Единицы измерения : - вес/объём – мкг/мл, - микромоль

Показания к проведению ТЛМ Введение нового ПЭП Изменение дозы, торговой марки, сопутствующей терапии Побочные эффекты (токсические) Неэффективность терапии Контроль адекватности дозы в динамике Беременность Доказательство некомплаентности

Фармакокинетические параметры АЭП (A. Fisher, P. Patsalos, 2004; B. Bourgeois, 2006) АЭПСроки установления стабильной концентрации (сут) Терапевтическая концентрация (мкг/мл) CBZ5 (20-30)4-12 PB PHT PRM VPA ETS CZP6-170,02-0,08 LTG LEV26-20 OXC TPM VGB21-36 CLB100,06-0,85

Фармакокинетические параметры АЭП (A. Fisher, P. Patsalos, 2004; S. Shorvon, 2005, B. Bourgeois, 2006) АЭПБиодост. (%) Пик конц- ции (ч.) Связываниеб елками (%) t 1/2 (ч.) Элиминация CBZ печень PB> печень/почки PHT> печень PRM> печень LTG> печень LEV ,6-1,305-8почки OXC> печень/почки TPM> печень/почки VGB>800, почки PGB90106почки CLB> печень

Взаимодействия АЭП, связанные с индукцией/ингибицией ферментов печени (система ферментов цитохром Р450 ) ФерментАЭП, метабол. АЭП, индукторы АЭП, ингибит. Др. индукторы Др. ингибит. CYP3A4 CBZ, CZP, ETS, PHT, TGB, ZNS, Mеdazolam CBZ, FBM, OXC, PB, PHT, PRM, TPM Глюкокортико иды, Рифампицин Множество. Грейпфруто вый сок CYP2C9 PHT, PB, VPA CBZ, PHT, PB, PRM VPAРифампицин… CYP2C19 DZP, PHT, PB, VPA CBZ, PHT, PB, PRM FBM, OXC, TPM Рифампицин… CYP2E1 FBM, PBVPAАлкоголь, Изониазид UGT1A4 LTG, OXC, PB, VPA

Фармакокинетические взаимодействия АЭП (A. Fisher, P. Patsalos, 2004; S. Shorvon, 2005; B. Bourgeois, 2006) CBZPHTPBPRMVPAESMLTGTPMVGBOXCLEV PGB CBZ E E PHT PB PRM PB VPA ESM LTG TPM VGB OXC LEV PGB

Фармакодинамические взаимодействия АЭП - экспериментальные данные (B. Bourgeois, 2006) Сочетание АЭППЭ эффектНейротоксический эффект PHT+PB+-+ PHT+CBZ++ CBZ+PB++ VPA+PB++ VPA+ESM+-+ VPA+CBZ+-+ VPA+PHT+++ VPA+CZP++ ESM+CZP++ PRM+PB++-+

Причины низких концентраций ПЭП Неадекватная скорость наращивания дозы ПЭП Нарушение комплаентности Нарушение всасывания ПЭП Лекарственные взаимодействия Замена оригинального препарата на генерический Беременность

Возможные рекомендации после проведения ТЛМ Увеличение дозы Снижение дозы Изменение кратности приема –Пример: Пациент А., 6 лет, вес 28 кг. Диагноз: Лобная ФКЭ Принимает: VPA пролонгированный в дозе 450 мг 2 раза в сутки (32 мг/кг) Эффект: снижение количества припадков >75% Результаты ФМ: 1 пр. 57 мкг/мл, 2 пр. 112 мкг/мл Рекомендации: Увеличение кратности приема до 3-х раз в сутки, не меняя суточную дозу – 300 мг 3 раза с равными промежутками.

Аггравация Абсанс-эпилепсии (типичные абсансы) - карбамазепин, окскарбазепин, вигабатрин, габапентин, тиагабин Миоклонические приступы - карбамазепин, окскарбазепин, вигабатрин, габапентин, тиагабин, фенитоин Синдром Драве - …+Ламотриджин Идиопатические парциальные эпилепсии - карбамазепин, окскарбазепин, вигабатрин, габапентин, тиагабин, фенитоин, ламотриджин Атипичные абсансы, тонические (спазмы), атонические/астатические - карбамазепин, окскарбазепин, вигабатрин, габапентин, тиагабин, фенитоин Все перечисленные препараты могут усиливать вторичную билатеральную синхронизацию на ЭЭГ.