Биологически активные органические пероксиды Терентьев Александр Олегович (д.х.н.), Виль Вера Андреевна (асп.), Ярёменко Иван Андреевич (к.х.н.) Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН г. Москва

Oxidants in organic synthesis Initiators of free-radical reactions Области использования органических пероксидов ROOR Medicinal Chemistry Antimalarial activities Antihelmintic activities Antitumor activities 2

N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry About millions of peoples suffer from malaria and approximately 1 million of peoples dies each year. Artemisinin is very effective against malaria, but its cost is high. Artemisinin or Qinghaosu is the active constituent of the herb sweet wormwood (Artemisia annua). Good quality Artemisia annua contains % of artemisinin. 3 Пероксиды – новый класс соединений для разработки антипаразитарных препаратов

Artemisinin tablets, suppositories Artemether capsules, intramuscularly injections Artesunate tablets, suppositories intramuscularly and intravenously injections Arteether intramuscularly injections Dihydroartemisinin tablets, suppositories Артемизинин и его полусинтетические аналоги, используемые в медицинской практике 4

Peroxides from marine sponge Plakortis Yingzhaosu A Ascaridole 5 Природные пероксиды с высокой антипаразитарной активностью Plakinic acid E Plakinic acid D Extracted from the leaves of Eucalyptus grandis

In vitro and In vivo similar to Artemisinin In vitro and In vivo more active than Artemisinin Синтетические пероксиды с высокой антималярийной активностью 6 Arterolane (OZ 227, RBX 11160) Third stage of the clinical trials; Ranbaxy Laboratories Limited (Ranbaxy)

Пероксиды с противоопухолевой активностью 7 Steroid Tetraoxanes Artemisinin Sesquiterpenic endoperoxides Plakinic acid C 1,2-Dioxetanes Plakortolides A-HPlakorin

Основные задачи исследования Разработка новых методов синтеза органических пероксидов Поиск пероксидов с высокой антипаразитарной активностью Поиск пероксидов с высокой противораковой активностью 8

Разработка новых методов синтеза органических пероксидов 9

Joint Swiss-Russian Project Elucidation of the potential of organic peroxides for the treatment of trematode infections 10

Culturing of helminthes is very challenging Infected cattle liver with Fasciola hepatica Выращивание гельминтов S.mansoni infected mouse with oversized liver 1

In Vitro активность по отношению к NTS Schistosoma mansoni IC 50, μmol/L Artesunate Praziquantel Концентрация вещества при которой наступает смерть половины популяции гельминтов NTS S. mansoni 1212

In Vitro активность по отношению к взрослым Schistosoma mansoni IC 50, μmol/L Концентрация вещества при которой наступает смерть половины популяции гельминтов adult S. mansoni Artesunate Praziquantel 1313

Total worm burden reduction, % Efficiency organic peroxides against S. Mansoni in mice. In Vivo активность лучших пероксидов на мышах инфицированных Schistosoma mansoni single oral dose of 400 mg/ kg 1414

Joint French-Russian Project Organic peroxide as potenial anticancer drugs 15

Основные способы лечения рака Surgical intervention Only for localized tumors Radiotherapy Chemotherapy Goal - to stop the transformation of a dividing cancer cells in one of the phases of the cell cycle BleomycinPaclitaxelEtoposide Inhibits mitosis, blocks the cell in the S-G2-interphase cell cycle causes fragmentation of DNA prevents parsing of microtubules during mitosis 16

Цель исследования Anticancer activity ? R – O – O – R Death of the cancer cell ? Mechanism of antitumor activity 17

Клеточная линия HeLa cells Cervical cancer cells 18

Активность 1,2,4,5-тетраоксанов 19

Активность кетоозонидов и кетотетраоксанов 20

Активность альфа-пероксидов Viability HeLa cells, % 21

Наиболее активные пероксиды Bleomycin IC µM Dihydroartemisinin IC µM Etoposide IC 50 1 µM 22

Зависимость структура - активность Adamantane moietyAliphatic chain 23 Ketoozonide fragment Ketotetraoxanes

Основные результаты Пероксиды с высокой противораковой активностью IC 50 = µmol/L 24 Пероксиды с высокой антигельминтной активностью

Благодарность Université de Nantes Prof. Dmitrii Olegovich Levitsky Prof. Fabrice Fleury Swiss Tropical and Public Health Institute Prof. Jennifer Keiser Katrin Ingram 25 Министерству образования и науки Российской Федерации

Молодежная часть коллектива N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry Russian Academy of Sciences

1. Alexander O. Terent'ev, Dmitry A. Borisov, Ivan A. Yaremenko, Yuri N. Ogibin, Gennady I. Nikishin. Oxidation Of Substituted b-Diketones With Hydrogen Peroxide. Synthesis Of Esters Through The Formation Of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes. // Synthesis, 2010, Terent'ev Alexander; Borisov Dmitry; Yaremenko Ivan; Chernyshev Vladimir; Nikishin Gennady. Synthesis of Asymmetric Peroxides: Transition Metal (Cu, Fe, Mn, Co)-catalyzed Peroxidation of beta-Dicarbonyl Compounds with tert-Butyl Hydroperoxide. // J.Org.Chem. 2010, 75, Терентьев А.О., Кривых О.В., Крылов И.Б., Никишин Г.И. Способ получения цикличеcких геминальных бисгидропероксидов. // Заявка ; (Application RU ). Патент РФ ; Бюл. 27 (Patent RU ). 4. М. Д. Веденяпина, А. О. Терентьев, М. М. Платонов, А. М. Скундин, А. А. Веденяпин, Г. И. Никишин. Электрохимическое окисление 1,1-дигидроперокси-4-метилциклогексана на платиновом аноде. Синтез 3,12-диметил-7,8,15,16-тетраоксадиспиро[ ]гексадекана. // ЭЛЕКТРОХИМИЯ, 2011, том 47, 2, с. 251– Alexander O. Terentev, Dmitry A. Borisov, Vsevolod V. Semenov, Vladimir V. Chernyshev, Valery M. Dembitsky, Gennady I. Nikishin. Selective Synthesis of Unsymmetrical Peroxides. Transition Metal (Cu, Fe, Mn, Co) Catalyzed Oxidation of Derivatives of Malononitrile and Cyanoacetic Ester by tert-Butyl Hydroperoxide at the α-Position. // Synthesis 2011, 13, А.О. Терентьев, М.М. Платонов, Д.О. Левицкий, В.М. Дембицкий. Органические пероксиды кремния и германия: синтез и реакции. // Успехи химии, 2011, Том 80, Номер 9, Страницы (2011). 7. Alexander O. Terentev, Ivan A. Yaremenko, Vladimir V. Chernyshev, Valery M. Dembitsky, Gennady I. Nikishin. Selective synthesis of cyclic peroxides from triketones and H2O2. // J.Org.Chem. 2012, 77, A.O. Terentev, D.A. Borisov, and I.A. Yaremenko. General methods for the preparation of 1,2,4,5-tetraoxanes – key structures for the development of peroxidic antimalarial agents. // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2012, Volume 48, Number 1, Pages Терентьев А.О., Ярёменко И.А., Виль В.А., Никишин Г.И. «Способ получения замещенных 2,3,5,6- тетраоксабицикло[2.2.1]гептанов». Заявка от , регистрационный , входящий Основные публикации

10. Katrin Ingram, Ivan Andreevich Yaremenko, Igor Krylov, Lorenz Hofer, Alexander Olegovich Terent'ev, and Jennifer Keiser. Identification of antischistosomal leads by evaluating peroxides of β-dicarbonyl compounds and their heteroanalogs: bridged 1,2,4,5-tetraoxanes and alphaperoxides, and β,δ-triketones: tricyclic monoperoxides. // J. Med. Chem. 2012, 55 (20), 8700–8711. (DOI: /jm ). 11. А.О. Терентьев, И.А. Яременко, В.А. Виль, А.В. Арзуманян, М.М. Вартанян, Г.И. Никишин. Способ приготовления катализатора для получения 3-ацетилгептан-2,6-диона и способ получения 3-ацетилгептан- 2,6-диона с использованием полученного катализатора. Заявка М. Д. Веденяпина, А. П. Симакова, Д. А. Борисов, А. О. Терентьев, А. М. Скундин, А. А. Веденяпин. ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЕ ПОВЕДЕНИЕ МОСТИКОВОГО 1,2,4,5-ТЕТРАОКСАНА. // КОНДЕНСИРОВАННЫЕ СРЕДЫ И МЕЖФАЗНЫЕ ГРАНИЦЫ, 2012, Том 14, 3, С Terent'ev, Alexander O.; Yaremenko, Ivan A.; Vil', Vera A.; Dembitsky, Valery M.; Nikishin, Gennady I. Boron Trifluoride as an Efficient Catalyst for the Selective Synthesis of Tricyclic Monoperoxides from β,δ-Triketones and H2O2. // Synthesis 2013, 45, М. Д. Веденяпина, А. П. Симакова, М. М. Платонов, А. О. Терентьев, А. М. Скундин, А. А. Веденяпин. КИНЕТИКА ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОГО ОКИСЛЕНИЯ 1,1-бис-ГИДРОПЕРОКСИ-4-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНА НА ПЛАТИНЕ. // ЖУРНАЛ ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2013, том 87, 3, с. 418– Alexander Olegovich Terentev, Ivan A. Yaremenko, Vera A. Vil, Igor K. Моisееv, Sergey A. Konkov, V.M. Dembitsky, Dmitri O. Levitsky and Gennady Nikishin.Phosphomolybdic and phosphotungstic acids as efficient catalysts for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes from β-diketones and hydrogen peroxide. // Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 2613–2623. DOI: /C3OB27239G. 16. А.О. Терентьев, И.А. Яременко, А.В. Арзуманян, А.Н. Кулакова, М.М. Вартанян, Г.И. Никишин. Способ получения кетоозонидов. Заявка Способ получения [1,2-бис(трет-бутилперокси)этил]бензолов, Заявка на получение патента от Основные публикации