Особенности АРВ терапии ВИЧ- инфицированных женщин Круглова Анна, медицинский советник, Abbott

Количество взрослых и детей, живущих с ВИЧ/СПИД в разных регионах мира, к концу M живущих с ВИЧ/СПИД – – 30.8 M взрослых – – 15.4 M женщин – – 2.5 M детей (

Гетеросексуальный путь превалирует по частоте инфицирования среди женщин Пути инфицирования женщин в Европе 1 и в Канаде 2 % случаев Ключевая тенденция в РФ – рост частоты инфицирования при гетеросексуальном контакте EuroHIV. HIV/AIDS surveillance in Europe. End-year report no.75. Accessed November Public Health Agency of Canada. HIV/AIDS Epi updates. November 2007 Pan American Health Organization. Gender and HIV. Accessed November Larkin J et al. HIV in women: recognizing the signs. Medscape General Medicine 1999: 1(1).

Распределение ВИЧ-позитивных в России по полу и годам выявления 44%44% Женщины составляют 32% (136 тыс.) от всех зарегистрированных инфицированных ВИЧ в РФ на г.

Распределение ВИЧ-позитивных в России по основным причинам заражения в гг.

ВИЧ-инфицированные женщины Критерии выбора АРВ терапии АРВ терапия должна быть эффективной и безопасной для женщин АРВ терапия должна быть безопасной в течение беременности и обеспечивать оптимальную профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку АРВ терапия для женщин должна быть удобной, иметь гибкий режим приема, не нарушающий повседневный образ жизни АРВ терапия не должна приводить к развитию депрессии Женщина нуждается в том, чтобы АРВ терапия минимизировала риск развития видимых побочных эффектов

ВИЧ инфицированные женщины Критерии выбора АРВ терапии

Частота незапланированной беременности в США Finer LB and SK Henshaw. Perspectives on Sexual and Reproductive Health 2006; 38(2):90-96 Примерно половина беременностей незапланированные Беременности планируемая беременность 51% Непланируемая беременность 49%

Частота незапланированной беременности среди ВИЧ-инфицированных женщин В 49% беременность не запланирована Частота в завиcимости от возраста : – – 82% женщин – – 60% женщин – – 43% женщин – – 33% женщин – – 29% женщин – – 38% женщин старше 40 Риск незапланированной беременности увеличивается у ВИЧ- инфицированных: – – Подростков – – Несовершеннолетних – – Малоимущих – – Малообразованных – – Незамужних Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006, 38(2):90–96

PACTG 367 n= 2,895 беременных Время постановки диагноза ( ) Диагностика ВИЧ среди беременных женщин в США Shapiro D, et. al. 11 th CROI 2004, poster 99

Сроки выявления ВИЧ-инфекции у беременных женщин в РФ Информационный бюллетень «Мониторинг и оценка мероприятий по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку на территориях РФ в гг. Санкт-Петербург, 2009 Информационный бюллетень «Мониторинг и оценка мероприятий по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку на территориях РФ в гг. Санкт-Петербург, 2009

Вертикальная передача ВИЧ Без использования вертикальной профилактики передачи ВИЧ, частота передачи ВИЧ от матери к ребенку составляет 16%–25% в Северной Америке и Европе В США в 1994 году до введения в стандарты ZDV частота передачи ВИЧ была 21% В 1995 году частота передачи ВИЧ снизилась до 11% Сегодня риск вертикальной передачи ВИЧ составляет не более

Роль высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку Cooper et al. JAIDS 2002; 29:484– Без терапии ZDV монотерапия Комбинир. ПРВТ * ВААРТ Частота инфицирования (% от общего числа) 10.4% 3.8% 1.2% 20% Январь июнь ВИЧ-инфицированных беременных родившихся детей * Комбинированная ПРВТ: 2 препарата при отсутствии или с 1 высокоактивным ПРВТ

Слагаемые успешной профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку При естественных родахПри естественных родах атравматичная тактикаатравматичная тактика ведения родов ведения родов санация родовых путейсанация родовых путей уменьшение длительностиуменьшение длительности безводного периода безводного периода Плановое кесарево сечениеПлановое кесарево сечение Искусственное вскармливаниеИскусственное вскармливание с рождения При естественных родахПри естественных родах атравматичная тактикаатравматичная тактика ведения родов ведения родов санация родовых путейсанация родовых путей уменьшение длительностиуменьшение длительности безводного периода безводного периода Плановое кесарево сечениеПлановое кесарево сечение Искусственное вскармливаниеИскусственное вскармливание с рождения Снижение вирусной нагрузки у матери Предотвращение контакта ребенка с биологическими жидкостями матери Противо-Противо-ретровирусныепрепараты ретровирусныепрепараты 14

Сроки выявления ВИЧ-инфекции у беременной женщины ФГУ РКИБ Росздрава Определяют начало и выбор схемы профилактики Определяют начало и выбор схемы профилактики Обследование на ВИЧ-инфекцию: Обследование на ВИЧ-инфекцию: При первичном обращении по поводу беременности На сроке беременности недели Диагностика с помощью экспресс-методов в родильном доме*

Назначение ПРВП беременным ВИЧ(+) женщинам ФГУ РКИБ Росздрава КатегорияЦельТактикаСроки Не нуждающиеся в лечении Профилактика ПМР ВН1.000коп/мл (или неизвестна), СD4 > 350 кл/мклВААРТ нед ВН> коп/мл и/или 2А, 2БВААРТ Любой срок* Нуждающиеся в лечении 1. Лечение ВИЧ- инфекции 2. Профилактика ПМР CD4

Дифференцированный подход к выбору схемы АРВ терапии у беременной ФГУ РКИБ Росздрава 17

Рекомендации EACS по лечению ВИЧ- инфицированных беременных женщин EACS Guidelines Version 5 November При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

DHHS 2010ИПННИОТ2-НИОТИСИИ Рекомендованный препарат Lopinavir/ritonavir bidNevirapineZidovudine/lamivudine Альтернативный препарат Saquinavir+ rtv Indinavir+rtv Ritonavir Atazanavir+rtv Nelfinavir Abacavir Stavudine Didanosine Emtricitabine Недостаточно данных Fosamprenavir+rtv Darunavir+rtv Tipranavir+rtv EtravirineEfuvirtide Maraviroc Raltegravir Особые случаиEfavirenz #Tenofovir * Рекомендации DHHS по лечению ВИЧ- инфицированных беременных женщин Public Health Service Task Force Recommendations: Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women; 24-May 2010 # Возможно применение после 1-го триметра беременности, если нет альтернативы. *Ко-инфекция ВИЧ/гепатит В При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

ННИОТ и ИП у беременных. РФ При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

Риск гепатотоксичности при приеме NVP в зависимости от числа CD4+ клеток и пола NVP не должен применяться у женщин и мужчин с числом CD4+ клеток >250 кл/мм 3 and 400 кл/мм 3, соответственно 250 Гепатотоксичность 0.9% 11.0% Женщины Число CD4+ клеток до начала терапии Гепатотоксичность 1.2% 6.3% Мужчины Viramune [package insert], January

Риск развития резистентности при применении NVP 144 женщины получали NVP как единственный компонент АРВ терапии для профилактики вертикальной передачи ВИЧ Мутация K103N была обнаружена у 60 (41,7%) женщин на 6-8 неделе терапии T.S.Flys, 2007, JID, 195(1), 711

Международный регистр

Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1-Jan 1989 – 31-Jan Issued June 2010 Частота рождения детей с пороками развития (НПР) в зависимости от применении АРВ препарата в первом триместре беременности

Retrovir (zidovudine, AZT)C Videx (didanosine, DDI)B Hivid (zalcitabine, DDC)C Zerit (stavudine, D4T)C Epivir (lamivudine, 3TC)C Ziagen (abacavir, ABC)C Viread (tenofovir, TDF)B Emtriva (emtricitabine, FTC)B Viramune (nevirapine, NVP)C Rescriptor (delavirdine, DLV)C Sustiva (efavirenz, EFV)D Fortovase (saquinavir, SQVHGC)B Invirase (saquinavir, SQVSGC)B Crixivan (indinavir, IDV)C Norvir (ritonavir, RTV)B Viracept (nelfinavir, NFV)B Agenerase (amprenavir, APV)C Kaletra (lopinavir/ritonavir, LPV/r)C Reyataz (atazanavir, ATV)B Lexiva (fos-amprenavir, f-APV)C Aptivus (tipranavir, TPV)C Fuzeon (enfuvirtide, T-20)B НИОТы Ингибиторы слияния Ингибиторы протеазы ННИОТы Класс АРВ препарат Категории беременности по классификации FDA Watts et al. Am J Ob Gyn 2004;191:985-92

Влияние беременности на фармакокинетику АРВ препаратов АРВ препарат Результаты NVP (9, 16) EFVNo data SQV AUC (1); AUC (2, 16) RTV AUC (2) NFV AUC (3, 4) APV No data LPV AUC (10,14,16, 18) (11, 12, 17) IDV AUC (3, 5) ATV AUC (13, 15, 16) (1) Acosta EP HIV Clin Trials 2001;2: (2) Acosta EP. AAC 2004;48:430-6; (3) Kosel BW. AIDS 2003;17:1195-9; (4) Heeswijk RPG 5 th PK workshop, Italy (Abs #3.2); (5) Hayashi S AIDS 2000;14: (9) Mirochnick M. Pediatr Infect Dis J. 2001;20: (10) Stek A. AIDS 2006 (11) Lyons F, 13th CROI, Denver 2006, #709) (12) Khuong-Josses MA. 14th CROI, Los Angeles 2007, #743 (13) Eley T, 15th CROI, Boston 2008 #624; (14) Kiser J, 16 th CROI, Montreal 2009, #946 (15) Eley T, XVII IAC, Mexico City 2008, #TUPE0121; (16) Sabbatini F, XVII IAC, Mexico City 2008, #TUPE0124; (16) Favet A; 10 th Clin Pharm WS 2009; #57, (17) Cressey T, 17 th CROI 2010 San Francisco, #906, (18) Best B, JAIDS Aug 2010;54,

Фармакокинетика стандартной дозы LPV/r (МЖК) у беременных: исследование PACTG1026s ВИЧ+ беременные женщины LPV/r МЖК 400/100 мг 2 р.д. LPV ФК измеряли: – – 30–36 неделя беременности (n=17) – – 6–12 неделя после родов (n=8) LPV на поздних сроках беременности против послеродового срока и небеременных (контрольной группы) AUC (мкг*ч/мл [95% ДИ]): – – Поздние сроки беременности: 44 [22, 60] – – После родов: 62 [36, 87] Stek A, et al. XV IAC, Bangkok 2004, #LbOrB08 Концентрация LPV в плазме крови во время беременности и в послеродовой период IC 50 LPV Часы после приема Средняя концентрация LPV (мкг/мл) Беременные (n=17) После беременности (n=8) Небеременные (контроль) 14/15 РНК ВИЧ

Фармакокинетика увеличенной дозы LPV/r(таблетки) у беременных: исследование IMPAACT1026s Стандартная доза (после родов) Увеличенная доза 600/150 мг (3-ий триместр) Средняя концентрация лопинавира Best B et al, JAIDS 2010;54:381–388 ВИЧ+ беременные женщины LPV/r таблетки 600/150 мг 2 р.д. в 3-м триместре беременности LPV ФК измеряли: – – 2-ой триместр беременности (n=7) – – 3-ий триместр беременности (n=25) – – Через 2 недели после родов (n=19) % женщин с AUC >52 мкгч/мл (норма для небеременных женщин) – – 2-ой триместр - 86% – – 3-ий триместр – 92% – – После родов - 100%

Фармакокинетика увеличенной дозы LPV/r(таблетки) у беременных: исследование IMPAACT1026s Заключение авторов: На основании результатов данного исследования авторы предлагают увеличить дозу таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 р.д. в 3-м триместре беременности и рассмотреть возможность увеличения дозы во 2-м триместре беременности, особенно для женщин, имеющих опыт применения ингибиторов протеазы. Доза таблеток лопинавира/ритонавира может быть возвращена к стандартной (400/100 мг 2 р.д.) в течение 2-х недель после родов. Best B et al, JAIDS 2010;54:381–388 При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

Рекомендации DHHS: LPV/r рекомендованный ИП для беременных женщин Исследования фармакокинетики (ФК) стандартной дозы LPV (капсулы, 3 капсулы 2 раза в день) в течение 3-го триместра беременности показали, достоверно более низкий уровень LPV, по сравнению с уровнем после родов и у небеременных женщин; увеличение дозы до 4-х капсул LPV/r 2 раза в день в 3-м триместре приводило к нормализации ФК параметров; ко 2- ой неделе после родов доза LPV/r возвращалась к стандартной. – Некоторые эксперты предлагают принимать стандартную дозу LPV/r (2 таблетки 2 раза в день) в течение беременности с мониторингом вирусологического ответа и уровня препарата, если доступно. – Другие эксперты экстраполируют данные по фармакокинетике капсул и предлагают увеличивать дозу LPV/r в 3-м триместре с 2 до 3 таблеток 2 раза в день, возвращаясь к стандартной дозе после родов. Доза LPV/r один раз в день не рекомендована в течение беременности, т.к. не известно остается ли уровень препарата адекватным при данной дозировке Available at: При применении Калетры во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания (Инструкция по применению препарата Калетра)

Риск преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных в зависимости от применения ИП Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Характеристика пациентов и АРВ терапии Всего в это проспективное когортное исследование было включено 777 беременных женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и не получавших антиретровирусных (АРВ) препаратов до наступления беременности. Из 777 участниц исследуемой популяции 558 (72%) получали комбинированную АРВ терапию, в состав которой входили ИП. - зидовудин с ламивудином и нелфинавиром (47%) и - зидовудин с ламивудином, лопинавиром и ритонавиром (22%). У 202 женщин (26%) проводилось комбинированное АРВ лечение без ИП; наиболее часто использовались зидовудин с ламивудином и абакавиром (61%) и зидовудин с ламивудином и невирапином (30%). 11 участниц (1%) во время беременности получали 2 препарата (десять пациенток принимали зидовудин и ламивудин, ещё одна эмтрицитабин и тенофовир). 6 женщинам (1%) в течение беременности был назначен только зидовудин. Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Частота спонтанных родов в зависимости от применения ИП Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035

Риск преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела в зависимости от применения ИП АРВ терапия с ИП по сравнению с АРВ терапией без ИП OR в однофакторно м анализе POR в многофакторном анализе P Самопроизвольные преждевременные роды (n=75) 1,15 (0,67-1,97)0,611,22 (0,70-2,12)0,49 Самопроизвольные и вероятно связанные с лечением преждевременные роды (n=103) 1,31 (0,81-2,11)0,281,15 (0,68-1,93)0,61 Все преждевременные роды (n=130) 1,53 (0,97-2,39)0,071,29 (0,77-2,15)0,33 Низкая масса тела * у новорожденных (n=110) 1,48 (0,91-2,40)0,111,36 (0,76-2,44)0,30 Patel K. JID 2010:201 (1 April); 1035 *Низкой массой тела считалась масса ниже 2500 г

Выводы В исследовании не было выявлено значимой взаимосвязи между применением ИП в составе АРВ терапии и нежелательными исходами беременности (преждевременными родами и рождением ребёнка с низкой массой тела).