Антиретровирусная терапия

Цель занятия: Задачи усвоив материалы занятия, Вы будете знать: цели АРТ механизм действия основных классов АРВ препаратов основные классы АРВ препаратов и их комбинации Изучить основы АРТ, основные классы антиретровирусных препаратов и комбинации АРТ

Цель антиретровирусной терапии Снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня на максимальный срок (годы) предотвратить прогрессию ВИЧ-инфекции предотвратить развитие резистентности ВИЧ Восстановление иммунитета восстановление количества и функции CD4 предотвратить оппортунистические инфекции предотвратить прогрессию ВИЧ-инфекции Лечебное воздействие Снижение заболеваемости и смертности, связанной с ВИЧ Улучшить качество жизни Снизить передачу ВИЧ другим лицам

The HIV Life Cycle; Merck & Co 2006 Жизненный цикл ВИЧ и мишени для препаратов

Антиретровирусные препараты НИОТННИОТИПИФ Зидовудин (AZT) Ставудин (d4T) Ламивудин (3TC) Диданозин (ddI) Абакавир (ABC) Эмтрицитабин (FTC) Ифавиренц (EFV) Невирапин (NVP) Лопинавир (LPV/r)Фосампренави р (FPV) Дарунавир (DRV) Атазанавир (ATV) Типранавир (TPV) Нелфинавир (NFV) Саквинавир (SQV) Индинавир (IDV) Ритонавир (RTV) ИФ Энфувиртид (ENF) CCR5 Маравирок НтИОТИИ Тенофовир (TDF)Ралтегравир

Лицензированные антиретровирусные препараты

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ и НтИОТ) аналоги нуклеозидов (подложный стройматериал) нуждаются в активации внутри клеток применяются в комбинации: обычно 2 НИОТ, в особых ситуациях 3 НИОТ могут конкурировать между собой за субстрат, если являются аналогами одного нуклеозида, например, AZT и d4T – аналоги тимидина, 3TC и FTC – аналоги цитозина, поэтому нельзя сочетать AZT + d4T и 3TC + FTC одобрено 8 препаратов: AZT, d4T, ddI, ABC, ddC, 3TC, FTC, TDF, из них ddC не применяется в современных схемах в Украине зарегистрированы: зидовудин, ставудин, диданозин, абакавир, ламивудин, тенофовир, комбинации: AZT/3TC, TDF/FTC, ABC/AZT/3TC, ABC/3TC

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) неконкурентные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ не требуют активации внутри клеток не комбинируются между собой, т.е. с другим ННИОТ применяются в комбинации с НИОТ: обычно 1 ННИОТ+2 НИОТ в настоящее время одобрено 4 препарата: NVP, EFV, DLV, ETV, из них DLV не применяется в современных схемах новый препарат: ETV (этравирин), не для терапии I ряда в Украине зарегистрированы: эфавиренз (ифавиренц), невирапин, этравирин

Ингибиторы протеазы (ИП) механизм действия: ингибирование протеазы ВИЧ в настоящее время одобрено 10 препаратов: SQV, RTV, IDV, NFV, APV, LPV/rtv, ATV, FPV, TPV, DRV в современных схемах RTV не применяется в терапевтической дозе в современных схемах ИП обязательно применяются вместе с ритонавиром в качестве усилителя («бустера»), в малой дозе, обычно 100 мг х 2 раза в сутки NFV – исключение, не бустируется rtv, SQV с бустером применяется в твердых (не в мягких) желатиновых капсулах, NFV выводится из схем лечения в Украине применяются в комбинации с НИОТ: обычно 1 ИП+2 НИОТ в Украине зарегистрированы: лопинавир/ритонавир, ритонавир, дарунавир 300 мг, дарунавир 400 мг, фосампренавир.

The HIV Life Cycle; Merck & Co 2006 Прикрепление (Attachment)

Что такое ко-рецепторы? Два вида: CCR5 and CXCR4 –Оба являются хемокиновыми рецепторами Большинство используют только CCR5: R5 вирусы часто на ранних стадиях Многие могут использовать оба: R5/X4 (D/M) вирусы Некоторые используют только CXCR4: X4 вирусы часто на поздних стадиях CXCR4

1. Gulick R, et al. IAC Abstract THLB Reeves J, et al. CROI Abstract 869. Тест на тропизм ВИЧ R5 Вирус использует CCR5 для проникновения в CD4 D/MX4 Активность CCR5 антагонистов

CCR5 - ко-рецептора антагонисты новый класс АРВ препаратов механизм действия: соединяется с хемокиновыми ко- рецепторами CCR5, приводя их в состояние, когда те не могут соединиться с gp120 ВИЧ, предотвращается внедрение ВИЧ в клетку не применяются в схемах первого ряда в настоящее время одобрен 1 препарат (допущен FDA в августе 2007) : Маровирок (MVC). На этапе клинических испытаний Викривирок MVC не требует бустирования rtv, викривирок бустируется rtv показаны для лечения «многолеченных» пациентов с: –CCR5-тропным вирусом только HIV-1 –Активной репликацией –Вирусом, резистентным к другим препаратам –Дозировка MVC : 300 mg 2 раза в день, в зависимости от других АРВ

Повышение превалирования X4- или R5/X4-вируса при низком CD4 CCR5 –Пациенты на ранней стадии ВИЧ имеют тенденцию к R5- вирусу CXCR4 –На прогрессирующей стадии проявляется X4- или вирус двойной тропности –Ассоциируется с более быстрой клинической и иммунологической прогрессией Может ли подавление CCR5 выбрать более вирулентный X4- вирус? Moyle G, et al. ICAAC Abstract Превалирование X4 или R5/X4 (%) 16.0% 14.8% 41.9% 40.0% > < CD4 (клеток/мкл) n =

Фермент интеграза ВИЧ Вирусный фермент, необходимый для репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 Интеграция в жизненном цикле ВИЧ: –Следует за обратной транскрипцией –Инкорпорация или «интеграция» провирусной ДНК в ДНК хозяина –Необходимый шаг перед «передачей» генетической информации с интегрированной вирусной ДНК на и- РНК (или т-РНК)

новый класс АРВ препаратов механизм действия: ингибируют интегразу ВИЧ, препятствуют инкорпорации или «интеграции» провирусной ДНК в ДНК хозяина не применяются в схемах первого ряда в настоящее время одобрен 1 препарат: Ралтегравир (RAL). На этапе клинических испытаний Эльвитегравир RAL не требует бустирования rtv, эльвитегравир бустируется rtv показаны для лечения «многолеченных» пациентов с: –ВИЧ-1 и ВИЧ-2 –Активной репликацией –Вирусом, резистентным к другим препаратам –Дозировка RAL : 400 mg 2 раза в сутки В Украине зарегистририрован ралтегравир Ингибиторы интегразы (ИИ)

Цели антиретровирусной терапии Вирусологическая : максимальное подавление репликации ВИЧ ( ВН) в организме Иммунологическая : защита и восстановление иммунной системы, которая препятствует клиническому прогрессированию болезни Клиническая : снижение заболеваемости оппортунистическими инфекциями Эпидемиологическая : снижение частоты передачи ВИЧ Социальная : сохранение и улучшение качества жизни, снижение смертности, увеличение продолжительности жизни

Максимальное подавление репликации ВИЧ (ВН) снижение ВН - лучший показатель эффективности АРТ: –на 1-2 log 10 через 4 недели АРТ –< 500 копий/мл через 8-16 недель –< 50 копий/мл через недель прекращается прогрессия ВИЧ-инфекции максимальное подавление репликации ВИЧ –снижается число мутаций –предотвращается развитие лекарственной устойчивости

Факторы, повышающие ВН смена доминирующего штамма ВИЧ CCR5-тропного на CXCR4-тропный : прогрессия ВИЧ-инфекции неудача АРТ –недостаточная противовирусная активность АРВ препаратов –недостаточная концентрация АРВ препаратов в организме –несоблюдение режима лечения –лекарственная резистентность ВИЧ –суперинфекция ВИЧ

Иммунологическая цель АРТ защита и восстановление иммунной системы, которая препятствует клиническому прогрессированию болезни количество CD4 - лучший прогностический показатель клинической прогрессии ВИЧ-инфекции: риска развития состояний и заболеваний, включенных в диагностические критерии СПИДа –обычно ежегодный прирост количества лимфоцитов CD4 составляет около 100 мкл -1 в год –одновременно снижается заболеваемость ОИ –отпадает необходимость медикаментозной профилактики ОИ

Снижение заболеваемости ОИ с появлением ВААРТ Palella et al, N Engl J Med 2000

Цели антиретровирусной терапии Эпидемиологическая : снижение частоты передачи ВИЧ –вероятность передачи ВИЧ при практически любом виде контакта находится в прямой зависимости от уровня вирусной нагрузки (N Engl J Med 2000; 342:921; J Acquir Immune Defic Syndr 1996; 12:427; J Acquir Immune Defic Syndr 1998; 17:42; J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 21:120; J Infect Dis 2002; 185:428; Lancet 2001; 357:1149; AIDS 2001; 15:621; Clin Infect Dis 2002; 34:391;J Infect Dis 2005; 191:1 403; AIDS 2006; 20:895). –внимание! ВААРТ не предотвращает полностью риск передачи ВИЧ

Цели антиретровирусной терапии Социальная : сохранение и улучшение качества жизни, снижение смертности, увеличение продолжительности жизни –Снижение вирусной нагрузки целесообразно, так как инфекция без лечения неизбежно прогрессирует и приводит к смерти –Трудности лечения: Возможны опасные побочные эффекты (лактацидоз, панкреатит и др.) Пациент должен строго соблюдать схему лечения – принимать не менее 95% предписанных доз Лечение стоит дорого

Клинические эффекты ВААРТ Период

Снижение смертности с появлением ВААРТ Palella et al, N Engl J Med 2000

Маркеры неудачи схемы АРТ Вирусологическая неудача Иммунологическая неудача Клиническая неудача МаркерВНуровень CD4Инфекция (ассоциированная с ВИЧ) Время от начала АРТ 24 недели48 недель Показатель> 50 копий/млУвеличение менее чем на 50 клеток/мкл Оппортунистическая инфекция (необходимо исключить СВИС)

Эволюция ВААРТ ВААРТ = 1 АРВ 1 НИОТ + + ВААРТ =ИП или ННИОТ1 НИОТ + + ВААРТ =3TC/FTC1 НИОТ + + ВААРТ = ИП/rtv или ННИОТ ZDV/3TC, TDF/FTC, ABC/3TC + ИП или ННИОТ