Статины в первичной и вторичной профилактике инсультов Профессор А.Н. Закирова 21 октября 2013г. БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Ишемический инсульт и ТИА являются серьезной социально-медицинской проблемой в нашей стране Высокая распространенность АГ и дислипидемии, которые являются двумя «большими» факторами сердечно- сосудистого риска (иссл. INTERHERT И INTERSTROKE) диктуют необходимость одновременного и адекватного контроля АД и уровня ХС

Атеросклероз – один из главных факторов риска развития инсульта, причина трети инсультов, около 50% инсультов развивается в связи с каротидным атеросклерозом. Почти 80% инсультов, вызванных эмболией из каротидной зоны, происходят внезапно.

Холестерин плазмы и инсульт: эпидемиология. MRFIT фатальных инсульта у больных 12 летMRFIT фатальных инсульта у больных 12 лет ХС плазмы = частота атеротромботического ХС плазмы = частота атеротромботического инсульта инсульта частота геморрагического частота геморрагического инсульта инсульта COPENHAGEN CITY HEART STUDY 2)COPENHAGEN CITY HEART STUDY 2) : 693 инсульта у больных 10 лет ХС плазмы = частота негеморрагических СС событий ХС плазмы = частота негеморрагических СС событий 1) Arch. Intern Med 1992; 152: ) BMJ 1994; 309:11-15

Риск ишемического инсульта возрастает с увеличением уровня общего холестерина и Хс-ЛПНП Adapted from Koren-Morag N et al. Arch Intern Med. 2002;162: Хс-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности частота/10,000 пациенто-лет Квинтили: общий холестерин частота/10,000 пациенто-лет Квинтили: Хс-ЛПНП (n=11 177) LIP-05-11

Липид-снижающая терапия и профилактика инсульта (по данным мета-анализа 38 клинических исследований, больной, ср. длительность лечения 4,7 года ) Все липид-снижающие препараты на 17% (р

Статины в профилактике инсультов LIP-05-11

В большинстве клинических исследований с применением статинов установлено снижение риска ишемических инсультов как при первичной профилактике: ASCOT-LLA, CARDS, WOSCOPS, YUPITER, так и во вторичной профилактике: 4S, CARE, GREACE, HPS, LIPID, MIRACL, TNT, SPARCL

ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Цель: оценка эффективности аторвастатина в первичной профилактике коронарных событий у пациентов с высоким риском таких осложнений, однако имевших уровни холестерина средние или ниже средних (6,5 ммоль/л или 250 мг/дл). Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–58 Англо-скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний в группе гиполипидемической терапии

Исследование ASCOT-LLA: Применение Липримара ® снижает риск инсульта у пациентов с хорошо контролируемой АГ ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid-Lowering Arm; HR = hazard ratio. Adapted from Sever PS et al. Lancet. 2003;361: Годы Пациенты (%) P=0,02 -27% Липримар 10 мг Плацебо (n=10 305) LIP-05-11

ASCOT: BPLA и LLA: Новый взгляд на оптимальную профилактику сердечно- сосудистых осложнений Конечная точка Амлодипин ИАПФ + статин Aтенолол тиазид + плацебо Снижение риска Фатальный ИМ и нефатальная ИБС % Фатальный и нефатальный инсульт % Poulter N, et al. Lancet 2005; 366:907-13

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study Цель: Оценить эффективность применения 10мг аторвастатина в сутки для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2типа с нормальным уровнем холестерина ЛПНП CARDS Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364: Применение аторвастатина у больных сахарным диабетом 2 типа

Исследование СARDS. Профилактика инсульта при лечении Липримаром ® у пациентов с СД 2-го типа без ИБС 21 (1,5%) 24 (1,7%) 51 (3,6%) 83 (5,8%) Липримар ® 48%39 (2,8%)Инсульт 31% 34 (2,4%) Коронарная реваскуляризация 36% 77 (5,5%) Острое коронарное событие 37% p=0, (9,0%) Первичная кон.точка Отн.риск Снижение рискаПлацебоСобытие Липримар ® лучше Плацебо лучше Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364: LIP-05-11

Быстрый эффект аторвастатина на «твердые» конечные точки CARDS p= основные сердечно-сосудистые осложнения ASCOT-LLA Аторва Placebo Аторва Placebo Оба исследования завершены досрочно ввиду явных преимуществ аторвастатина p=

Нужно ли назначать статины пациентам без ИБС с уровнем ЛНП < 3,2 ммоль/л < (130 мг/дл) и высоким СРБ? JUPITER ACC Scientific Sessions, Mar

Годы p

JUPITER Вторичная конечная точка – общая смертность Плацебо Розувастатин ОР 0.80, 95%ДИ P= % Общая частота Number at Risk Длительность наблюдения (годы) Розувастатин Плацебо 8,9018,8478,7876,9994,3122,2681,6021, ,9018,8528,7756,9874,3192,2951,6141, Ridker et al NEJM 2008

Розувастатин у больных высокого СС риска Koenig W, Ridker PM. Eur Heart J 2011 Jan;32(1):

Мертенил ® – первый дженерик розувастатина с максимальной эффективностью, подтвержденной международными и российскими исследованиями Состав таблеток: розувастатин кальция Формы выпуска: Мертенил 5, 10, 20 и 40 мг 30

Data on file, Gedeon Richter Мертенил® биоэквивалентен оригинальному розувастатину

А.М. Пристром, С.В. Самоходкина, М.Л. Крейтер, А.Г. Гуменюк, 2013 Мертенил® терапевтически эквивалентен оригинальному розувастатину Динамика уровней ХС ЛПНП у пациентов в группах Мертенила ® и оригинального розувастатина на протяжении 12 недель терапии

СТРЕЛА TIGER Острый коронарный синдром Исследования препарата Мертенил в России и за рубежом Плейотропные эффекты (эластичность сосудов) Гиполипидемическая активность «40 x 40» пациентов 82 пациента 21 пациент 78 пациентов 40 пациентов

Мертенил ® Уникальные особенности Статин IV поколения – максимальная эффективность и безопасность Быстрое начало действия (90% эффективности через 2 недели терапии), быстрая стабилизация атеросклеротической бляшки Отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий – препарат выбора при лечении пациентов с дислипидемией и сопутствующей патологией Наличие международных и российских исследований, подтвердивших высокую эффективность препарата Высокое доверие российских врачей (по данным ЦМИ Фармэксперт, каждая 4-я упаковка розувастатина в России – это Мертенил)

Расширение показаний к назначению статина первичной профилактике Лица без клинически явной КБС, но с повышенным риском ССЗ, основанном на: возрасте 50 лет у М. и 65 лет у Ж., высокочувствительном СРБ 2 мг/л наличии, по крайней мере одного дополнительного ФР - АГ, низкий уровень ХС ЛВП, курении или случаи преждевременной КБС в семье. АСС 2 февраля 2010 FDA зарегистрировала новое показание для Розувастатина – первичная профилактика ССЗ

Профилактика инсульта Согласно исследованиям, только 38% пациентов, перенесших инсульт, получают адекватную превентивную терапию¹ 1 Girot M, Mackowiak-Cordoliani MA et al. J Neurol., 2005 Jan;252(1):14-20.

Исследования со статинами во вторичной профилактике (более пациентов с ИБС: 4S, CARE, GREACE, HPS, LIPID, MIRACL) продемонстрировали, что относительное снижение фатального ишемического инсульта составило 19-50% (р

Липримар ® значительно снижает риск развития инсультов у пациентов с ОКС Adapted from Waters DD et al. Circulation. 2002;106: Время от момента рандомизации (недели) Суммарная частота (%) P=0,04 Липримар ® (n=1538) Плацебо (n=1548) - 50% Исследование MIRACL LIP-05-11

deLemos JA et al. JAMA. 2004;292: СС- сердечно-сосудистая ; СР- соотношение риска. Количество событий A to Z Trial: Вторичные конечные точки (Острый коронарный синдром) Плацебо + Симвастатин 20 мг/день (n=2,232) Симвастатин 40/80 мг/день (n=2,265) P СР Общая смертность 130 (6.7) 104 (5.5) СС смертность 109 (5.4) 83 (4.1) Инфаркт 155 (7.4) 151 (7.1) Повторный ОКС 102 (5.0) 103 (4.9) Инсульт 35 (1.8) 28 (1.3) Реваскуляризация 124 (6.2) 119 (5.9)

TNT: Вторичные конечные точки (Хроническая ИБС). Аторвастати н 10 мг/день (n=5006) Аторвастатин 80 мг/день (n=4995) Соотн. риска (95% CI) P No. С первым СС событием (%) Цереброваскуля р-ные эпизоды 250 (5,0) 196 (3,9) 0,77 (-23%) 0,007 Adapted from LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352: TNT=Treating to New Targets.

Дополнительное снижение риска развития инсульта при увеличении дозы Липримара ® годы % Липримар ® 10 мг (n=5006) Липримар ® 80 мг (n=4995) пациенты (%) Adapted from LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352: Исследование TNT LIP-05-11

*P =0.005; P =0.001; P >0.2; § P =0.004; || P =0.01; ¶ P =0.03. Все значения P представлены как сравнение между группами лечения и плацебо -19 * Большие СС события Смерть Реваскуляризация Инсульт || ¶ § Снижение риска (%)

28 % Снижение риска P= % Больных Симвастатин (n=2221) Плацебо (n=2223) годы Pedersen TR et al Am J Cardiol 1998;81: S: Инсульты и ТИА

HPS: Снижение риска инсульта у пациентов с сахарным диабетом. СимвастатинN=10269ПлацебоN=10267 Отн. риск Инсульт 444 (4,3%) 585 (5,7%) -25%,P

Влияние терапии статинами на риск развития инсульта

SPARCL: Аторвастатин 80 мг эффективно снижают риск повторного инсульта у пациентов с ТИА или инсультом в анамнезе ИнсультыИзменение риска (%) р ТИА и инсульта (фатальный и нефатальный) - 23

Вторичный анализ результатов исследования SPARCL Определены достоверные предикторы геморрагического инсульта, которые не были связаны со снижением ХС. Предикторы геморрагического инсульта АГ 2 степени (ОШ – 6,19) Геморрагические эпизоды в анамнезе (ОШ – 5,18) Мужской пол (ОШ – 1,77) Пожилой возраст (ОШ – 1,37) Начиная интенсивную терапию статинами у больных с инсультом или ТИА в анамнезе, необходимо, прежде всего, нормализовать АД и выяснить этиологию перенесенного инсульта (ишемический или геморрагический)

Вторичный анализ результатов исследования SPARCL Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с атеросклерозом в сонных артериях или без (n=4731) У лиц с каротидным атеросклерозом на фоне лечения аторвастатином было меньше цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений, чем у лиц без стенозов в сонных артериях. У больных со стенозом сонных артерий выявлено снижение риска любого инсульта на 33% (Р

ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases Головной мозг Внутренняя сонная артерия Наружная сонная артерия Общая сонная артерия Атеросклеро тическая бляшка во внутренней сонной артерии Оторвавшийся кусочек атеросклеротичес- кой бляшки Длительное лечение статинами показано всем пациентам с атеросклерозом сонных артерий Новые европейские рекомендации – 2011 по диагностике и лечению заболеваний периферических сосудов

Вторичный анализ результатов исследования SPARCL Регрессионный анализ (модель Кокса) продемонстрировал зависимость между исходным уровнем САД и шансами на повторный ишемический инсульт (Р

Интенсивная терапия аторвастатином в высоких дозах позволяет достоверно снизить риск как первого (MIRACL, TNT, IDEAL), так и повторного инсульта (SPARCL) в течение достаточно короткого времени ( до 16 нед.) и хорошо переносится. Среди статинов, применяющихся в повседневной практике, наибольшая доказательная база принадлежит аторвастатину (Липримар в дозе 80 мг/сут)

Липримар ® существенно снижает риск развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и смертность ЛИПРИМАР ® симвастатинправастати н Снижение общей смертности 43% % 2,3 22% 4 Снижение коронарной смертности 47% % 2, % 4,5 Снижение частоты ИМ 59% % 2, % 4,5 Снижение частоты инсультов 47-50% 1, % 2, % 4,5 1.Athyros VG et al. Cur Med Res Opin.2002;18;4: HPS collaborative group. The Lancet.2002;360: The 4S.Lancet : LIPID study group. N Eng J Med.1999;339;19: Sacks F.et al. N Eng J Med.1996;335;14: Schwarts et al.JAMA.2001;285;13:

Л ипримар ® превосходит другие статины по влиянию на снижение риска развития инсульта Athyros et al., Current Medical Research and Opinion, ;4: ; CARDS Vol 364,August 21,2004, The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994; 344: ; Heart Protection Study. Lancet 2002; 360:7-22; Shwarts et al. The MIRACL study. JAMA 2001; 285(13); ; Athyros et al., Current Medical Research and Opinion, ;4: ; CARDS Vol 364,August 21,2004, www.thelancet,com Снижение риска (%) Симва 40 мг HPS Симва 20/40 мг 4S Липримар ® 80 мг MIRACL Липримар ® 24 мг* GREACE Липримар ® 10 мг CARDS 5 лет 6 лет 3 года16 недель 4,5 года * - средняя доза Липримара ® в исследовании

Безопасность терапии статинами Статины являются одними из самых изученных и самых безопасных лекарств в мире (научная сессия АСС 2012г.) Мета-анализ Cannon 3 исс. – пациентов (аторвастатин 80 мг) Частота рабдомиолиза – 0,04-0,05% Повышение КФК - 0,15-0,4% АСТ\АЛТ > 3 верх. пределов нормы – 1,2-1,3% Терапия статинами (включая высокие дозы) не повышает риск геморрагического инсульта Риск геморрагического инсульта не связан как со степенью снижения, так и с достигнутым уровнем ХС ЛПНП

Безопасность терапии статинами Существует небольшой риск появления новых случаев сахарного диабета (9-12%) Это актуально лишь для первичной профилактики, когда применяются высокие дозы статинов у лиц с метаболическим синдромом. Для вторичной профилактики повторного инсульта у больных ИБС, ТИА и инсультами в анамнезе польза от лечения статинов намного превышает риск развития СД 2 типа /ЕАС Congres, 2-5 июня 2013г/.

Снижение прогрессирования атеросклероза в экстракраниальных сонных артериях ( PLAC-II, KAPS, ACAPS) Стабилизация бляшки в коронарных и сонных артериях. Снижение прогрессирования ИБС: – Снижение количества инфарктов – Улучшение функции левого желудочка – Снижение необходимости в операциях реваскуляризации коронарных артерий. Статины и снижение риска инсульта. Механизмы: John Crouse III et al. Atherosclerosis 1998; 138:11-24.

Статины обладают нейропротективными эффектами, реализуемыми через повышение продукции NO, увеличение мозгового кровотока и уменьшение размера мозгового инсульта (Wang O, Yan J; 2011) Терапия статинами снижает риск развития ФП, являющейся одним из основных факторов риска инсульта (Loffredo L.; 2012) Отдаляет развитие и замедляет течение болезней Альцгеймера и Паркинсона, рассеянного склероза. (Wolozin B.; 2007)

* -27* Crouse JR et al. Arch Intern Med. 1997;157: *P= % доверительный интервал Снижение риска (%) Первичная профилактика (27-42) Вторичная профилактика (13-45) Первичная+вторичная профилактика (11-40) Статины и риск инсульта: мета-анализ клинических исследований 16 иссл. n = 29000

Статины в первичной профилактике у больных низкого риска СС событий (мета-анализ). Риск нефатального инсульта 19% Tonelli M, Lloyd A, Clement F et al.,CMAJ. 2011; 183(16): e1189–e1202.

Статины эффективны для первичной профилактики СС событий (Cochrane review), 2013г. 19 исследований – пациентов ИсходыОР (95% ДИ) Общая смертность 0.83 (0.73–0.95) на 17 % Фатальные и нефатальные коронарные события 0.72 (0.65–0.79) на 28 % Фатальные и нефатальные инсульты 0.78 (0.65–0.94) на 22 % Taylor F, Ward K, Moore TH et al. Cochrane Database Syst Rev Jan 19;(1):CD

Мета-анализ 14 клинических исследований со статинами (n=90056). Снижение ХС-ЛНП на 1,09 ммоль/л в течение 5 лет:Снижение ХС-ЛНП на 1,09 ммоль/л в течение 5 лет: Коронарная смертность - 19% (0,76-0,85) р< 0,0001 Инфаркты миокарда -23% (0,74-0,80) р< 0,0001 Необходимость в операции реваскуляризации миокарда - 24% (0,73-0,80) р< 0,0001 Фатальный и нефатальный инсульт - 17% (0,78-0,88) р< 0,0001 Lancet 2005;366:

Смерти от КБС на 30% потребности в коронарной реваскуляризацию миокарда на 30% частоты нефатальных ИМ на 26% инсульта на 25% смерти от всех причин на 22 % Расчетное число больных 65 лет и старше, которых необходимо пролечить (очевидно, в течение 5 лет), чтобы спасти 1 жизнь – 28. Afilatlo J et al 2008 Эффект применения статинов во вторичной профилактике у больных старшего возраста ( 65 лет) с КБС Данные нового мета-анализа у пациентов в возрасте года из 9 исследований

Самый крупный мета-анализ (февраль, 2013г.) 27 иссл. – пациентов Оценка результатов терапии статинами и исходы после ишемического инсульта Терапия статинами ассоциировалась с хорошим функциональным исходом через 90 дней после инсульта (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,25-1,56; (Р

Пациенты после ТИА и ишемического мозгового инсульта Статины рекомендуются для вторичной профилактики мозгового инсульта ( I,А) Однако, этиология мозгового инсульта может влиять на ответ терапии статинами. Наибольшая польза статинов у пациентов с доказанным атеротромбогенным инсультом ( I,А) Пациентам с геморрагическим инсультом в анамнезе статины не показаны 2011г.

Американские рекомендации (2011г.) (American Heart and American Stroce Association) Терапия статинами обязательна для пациентов с инсультами или ТИА в анамнезе Целевой уровень ХС ЛНП не более 1,8 ммоль/л или 50% снижение ХС ЛНП от исходных значений

Российские рекомендации по диагностике и лечению дислипидемий (2012) Пациенты, перенесшие ТИА или ишемический инсульт, относятся к категории очень высокого сердечно- сосудистого риска. Терапия статинами является обязательной мерой вторичной профилактики с достижением целевого уровня ХС ЛНП не более 1,8 ммоль/л (Класс I и уровень доказательств А)

За 40-летнюю историю клинических исследований со статинами, включившую не только плацебо- контролируемые исследования, но и крупные мета-анализы, получены убедительные доказательства, что терапия статинами достоверно снижает риск ишемического инсульта на 17-43%, независимо от исходного риска, пола, возраста, а также уровня АД, хорошо переносится и не повышает риск геморрагического инсульта. Лечение статинами для профилактики ишемического инсульта – обязательная мера первичной и особенно вторичной профилактики, что отражено во многих международных и риссийских рекомендациях (класс I, уровень А)

«Следует назначать статины, статины и еще раз статины» S.Nissen

Часть американской мечты: жить долго и умереть молодым Эдгар Фрайденберг