Современная гормонотерапия распространенного рака предстательной железы. Роль аниандрогенов. Бухаркин Борис Викторович Москва, 2007 ГУ РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН

Среди всех гормонально зависимых опухолей рак предстательной железы является наиболее чувствительным к гормональным воздействиям.

Основные цели гормонотерапии распространенного РПЖ Увеличение продолжительности жизни больных Увеличение продолжительности жизни больных Улучшение качества жизни больных Улучшение качества жизни больных

Задачи гормонального лечения распространенных форм РПЖ Уменьшение размеров первичной опухоли Уменьшение размеров первичной опухоли Уменьшение количества и размеров метастатических опухолевых очагов Уменьшение количества и размеров метастатических опухолевых очагов Снижение уровня ПСА в сыворотке Снижение уровня ПСА в сыворотке

Задачи гормонального лечения распространенных форм РПЖ Уменьшение симптомов обструкции мочевыводящих путей Уменьшение симптомов обструкции мочевыводящих путей Уменьшение выраженности костного болевого синдрома Уменьшение выраженности костного болевого синдрома Увеличение физической активности Увеличение физической активности Улучшение качества жизни Улучшение качества жизни

Методы реализации гормонотерапии при РПЖ Подавление продукции андрогенов Подавление продукции андрогенов Блокирование эффекта андрогенов на клетки опухоли путем конкурентного взаимодействия с рецепторами Блокирование эффекта андрогенов на клетки опухоли путем конкурентного взаимодействия с рецепторами

Методы гормонотерапии РПЖ 1. Хирургическая кастрация (двусторонняя орхидэктомия) 2. Эстрогенотерапия 3. Медикаментозная кастрация (агонисты ЛГРГ) 4. Монотерапия антиандрогенами 5. Максимальная (комбинированная) андрогенная блокада

Антиандрогены в лечение рака предстательной железы (исторический обзор) 1941: Терапевтические подходы - Блокада продукции тестостерона - Орхидэктомия - Гормонотерапия - Эсторгены 1950: Улучшенная комбинированная терапия орхидэктомия + эстрогены ЗНАЧИТЕЛЬНОЕ УВЕЛИЧЕНИЕ 5-ЛЕТНЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ НЕДОСТАТКИ: кардио-васкулярные осложнения, снижение либидо и потенции, гинекомастия и др.

Антиандрогены в лечение рака предстательной железы (исторический обзор) 1973: Антиандроген Ципротерона ацетат Осложнения из-за стероидной структуры препарата: - Снижение либидо - Метаболические нарушения - Супрессия АКТГ - Кардиоваскулярные нарушения 1984: Антиандроген флутамид Первый стероидный антиандроген Увеличение выживаемости и улучшение качества жизни больных

Антиандрогены Стероидные: Ципротерона ацетат (Андрокур) Ципротерона ацетат (Андрокур) Мегестрола ацетат (Мегейс) Мегестрола ацетат (Мегейс) Хлормадинона ацетат Хлормадинона ацетат Нестероидные (чистые): Флутамид (Флуцином и др.) Флутамид (Флуцином и др.) Нилутамид (Анандрон) Нилутамид (Анандрон) Бикалутамид (Калумид, Касодекс Билумид) Бикалутамид (Калумид, Касодекс Билумид)

Монотерапия антиандрогенами (ципротерона ацетат) Дозировка мг в сутки Дозировка мг в сутки Потенция сохраняется у 30% больных, получающих ципротерона ацетат (протокол EORTC 30892, 1997) Потенция сохраняется у 30% больных, получающих ципротерона ацетат (протокол EORTC 30892, 1997) Монотерапия ципротероном достоверно уступает двусторонней орхидэктомии по общей и специфичной выживаемости Монотерапия ципротероном достоверно уступает двусторонней орхидэктомии по общей и специфичной выживаемости При лечении ципротероном наблюдается кардиоваскулярная токсичность При лечении ципротероном наблюдается кардиоваскулярная токсичность

Монотерапия антиандрогенами (флутамид) Дозировка мг х 3 раза в сутки Дозировка мг х 3 раза в сутки Потенция сохраняется у 30% больных, получающих флутамид (протокол EORTC 30892, 1997) Потенция сохраняется у 30% больных, получающих флутамид (протокол EORTC 30892, 1997) Лечение флутамидом более эффективно у больных с минимальными проявлениями болезни Лечение флутамидом более эффективно у больных с минимальными проявлениями болезни Монотерапия флутамидом показана только при настойчивом желании больного сохранить потенцию Монотерапия флутамидом показана только при настойчивом желании больного сохранить потенцию

Монотерапия антиандрогенами (бикалутамид 150 мг) Бикалутамид150 мг у больных РПЖ МО (480 больных): Бикалутамид 50 мг равноэффективен кастрации в отношении выживаемости Бикалутамид 50 мг равноэффективен кастрации в отношении выживаемости Бикалутамид имеет преимущество перед кастрацией в отношении качества жизни (поддержание сексуального интереса и физической активности) Бикалутамид имеет преимущество перед кастрацией в отношении качества жизни (поддержание сексуального интереса и физической активности) Бикалутамид150 мг хорошо переносится больными (частота отмены - 3%) Бикалутамид150 мг хорошо переносится больными (частота отмены - 3%)

Монотерапия антиандрогенами (бикалутамид 150 мг) Бикалутамид150 мг у больных РПЖ М1 (805 больных): Бикалутамид150 мг уступает в эффективности кастрации по показателю выживаемости (разница - 6 недель) Бикалутамид150 мг уступает в эффективности кастрации по показателю выживаемости (разница - 6 недель) Субъективный ответ у больных с клиническими симптомами метастатического РПЖ при лечении Бикалутамидом отмечается в 70% случаев, при кастрации - в 58% случаев Субъективный ответ у больных с клиническими симптомами метастатического РПЖ при лечении Бикалутамидом отмечается в 70% случаев, при кастрации - в 58% случаев

Качество жизни: M0 пациенты физическая активность Эмоциональное благополучие половое влечение Энергичность Социальная активность Боль Ограничение активности Прикованность к постели В пользу кастрации В пользу Бикалутамид 150 мг Эффект терапии и 95% 2-х сторонний ДИ * ** Iversen 1999 *p=0.046; **p=0.029

Качество жизни: M1 пациенты Ограничение активности Эмоциональное благополучие Прикованность к постели половое влечение Энергичность физическая активность Боль Сексуальная активность ** * *p=0.032 **p=0.041 Оценка эффекта лечения и 95% 2-х сторонний ДИ Tyrrell et al 1998 В пользу кастрацииВ пользу Бикалутамид 150 мг

Побочные эффекты антиандрогенов при их применении в режиме монотерапии

Гинекомастия Методы терапии Методы терапии Антиэстрогены Антиэстрогены Ингибиторы ароматазы Ингибиторы ароматазы Облучение мж Облучение мж

Бикалютамид в монотерапии Бикалютамид 50 мг по сравнению с орхэктомией снижает выживаемость (Bales, 1996) Бикалютамид 50 мг по сравнению с орхэктомией снижает выживаемость (Bales, 1996) Бикалютамид 150 мг по сравнению с МАБ (госерелин + флутамид) Бикалютамид 150 мг по сравнению с МАБ (госерелин + флутамид) + аналогичная эффективность + аналогичная эффективность + аналогичная выживаемость + аналогичная выживаемость + меньше частота побочных эффектов + меньше частота побочных эффектов + лучше качество жизни (Boccardo,1999) + лучше качество жизни (Boccardo,1999) Бикалютамид 150 мг по сравнению с МАБ Бикалютамид 150 мг по сравнению с МАБ + увеличивает эффективность на 11% + увеличивает эффективность на 11% + увеличивает выживаемость на 12 недель (РОНЦ РАМН, 2003) + увеличивает выживаемость на 12 недель (РОНЦ РАМН, 2003) Бикалютамид 150 мг по сравнению с кастрацией Бикалютамид 150 мг по сравнению с кастрацией + при М0 нет различий выживаемости и времени до прогрессирования (при среднем сроке наблюдения 6,3 года) + при М0 нет различий выживаемости и времени до прогрессирования (при среднем сроке наблюдения 6,3 года) - при М1 – снижение продолжительности жизни на 6 недель - при М1 – снижение продолжительности жизни на 6 недель + лучше сексуальная функция + лучше сексуальная функция + лучше качество жизни (Tyrell, 1998) + лучше качество жизни (Tyrell, 1998)

Метаанализ Seidenfeld (2000) 8 исследований (n 2 717) 8 исследований (n 2 717) монотерапия антиандрогенами по сравнению с эстрогенами (ДСЭ), агонистами ЛГРГ или хирургической кастрацией монотерапия антиандрогенами по сравнению с эстрогенами (ДСЭ), агонистами ЛГРГ или хирургической кастрацией - снижает выживаемость (на 4-6 недель) - снижает выживаемость (на 4-6 недель) - снижает частоту побочных эффектов - снижает частоту побочных эффектов - улучшает качество жизни - улучшает качество жизни Стоимость лечения - монотерапия антиандрогенами - $ монотерапия антиандрогенами - $ МАБ - $ на 5 лет жизни - МАБ - $ на 5 лет жизни (Denis L., 2003) (Denis L., 2003)

Максимальная андрогенная блокада Впервые - Labrie (1983): распространенный рак простаты Группа 2-летняя выживаемость леупролид + флутамид 89,2% кастрация40-60% Результатдиферелин+флуциноммонотерапия Прогрессирование (%) 8,828,4 Риск смерти от рака простаты (%) 6,6%22,2% Исследование Dupont A. (1993): рак простаты T3NxM0

Максимальная андрогенная блокада 4 больших двойных слепых плацебо- контролируемых исследования 4 больших двойных слепых плацебо- контролируемых исследования МАБ обеспечивает преимущество выживаемости ~ 6 –20 месяцев (1990) МАБ обеспечивает преимущество выживаемости ~ 6 –20 месяцев (1990) 2 исследования не выявили увеличения выживаемости (1995) 2 исследования не выявили увеличения выживаемости (1995) Метаанализ 27 исследований (> больных) (2000) Метаанализ 27 исследований (> больных) (2000) МАБ не влияет на выживаемость МАБ не влияет на выживаемость

Метаанализ PCTCG Метаанализ 27 клинических исследований (n=8275) Метаанализ 27 клинических исследований (n=8275) Тенденция к увеличению выживаемости при использовании МАБ относительно кастрации Тенденция к увеличению выживаемости при использовании МАБ относительно кастрации Анализ компонентов МАБ показал, что результат терапии зависит от применяемого антиандрогена: Анализ компонентов МАБ показал, что результат терапии зависит от применяемого антиандрогена: Применение нестероидных антиандрогенов (флутамида (2p=0.02) и нилутамида ) снизило риск смерти на 8% Применение нестероидных антиандрогенов (флутамида (2p=0.02) и нилутамида ) снизило риск смерти на 8% Применение стероидного антиандрогена (ЦПА) увеличило риск смерти на 13% (2p=0.04) Применение стероидного антиандрогена (ЦПА) увеличило риск смерти на 13% (2p=0.04) PCTCG 2000

Sarosdy et al 2000 Общая выживаемость (сравнение результатов пролонгированной МАБ и краткоcрочной МАБ) A. Все пациенты (n=810)* B. Пациенты,которые прожили больше 2-х лет (n=544)** *HR 0.28; 95% ДИ 0.21, 0.36; p= **HR 0.42; 95% ДИ 0.25, 0.70; p= >120 дней

Sarosdy et al 2000 Общая выживаемость (сравнение результатов пролонгированной МАБ и краткоcрочной МАБ) Показано,что продолжительная (>120дней) МАБ у пациентов с распространенным РПЖ имеет достоверное преимущество перед краткосрочной МАБ (< 120 дней) в отношении выживаемости (р=0,0001) Прирост медианы выживаемости у пациентов,которые прожили более 2 лет после рандомизации, составил 35 %

Общая выживаемость (метаанализ PCTCG) HR и 95% CI В пользу МАБ В пользу кастрации Bennett: флутамид (n=4128) Debruyne: нилутамид (n=1191) Klotz: NSAA (n=5015) Caubet: NSAA (n=2357) Caubet: NSAA (n=1978) Caubet: NSAA PCTCG (n=3732) PCTCG: CPA (n=1661) PCTCG: нилутамид + флутамид (n=6554) PCTCG: флутамид (n=4803) PCTCG: нилутамид (n=1751) PCTCG: overall (n=8215) ** * * * * * * * Klotz et al, 2001 *2p

LHRH + антиандрогены $ LHRH $ Орхидэктомия + антиандрогены $ Антиандрогены $ Эстрогены $ Орхидэктомия $ Стоимость гормональной терапии больных раком предстательной железы в Бельгии за 5 лет

Что же дает МАБ? Возможное незначительное преимущество выживаемости (~5%) у больных с хорошим прогнозом при сроке наблюдения более 2 лет, только при использовании нестероидных антиандрогенов Возможное незначительное преимущество выживаемости (~5%) у больных с хорошим прогнозом при сроке наблюдения более 2 лет, только при использовании нестероидных антиандрогенов Существенно большая стоимость лечения Существенно большая стоимость лечения Большее число побочных эффектов Большее число побочных эффектов Более низкое качество жизни Более низкое качество жизни

Необходимо эффективное гормональное лечение, позволяющее сохранить качество жизни Длительная кастрационная терапия снижает качество жизни Качество жизни является первостепенным вопросом, который должен приниматься во внимание при выборе вида гормонального лечения 1 Качество жизни является первостепенным вопросом, который должен приниматься во внимание при выборе вида гормонального лечения 1 Побочные эффекты кастрации могут снижать качество жизни, особенно, у молодых мужчин 1 Побочные эффекты кастрации могут снижать качество жизни, особенно, у молодых мужчин 1 1 EAU guidelines 2005; 2 Iversen et al 2000; 3 Sieber et al 2001 Снижение физических способностей 2,3 Снижение минеральной плотности костей Снижение мышечной массы Снижение активности Снижение сексуальной активности 2 Импотенция Утрата либидо

Показания к проведению гормонотерапии в режиме МАБ Первичное лечение у больных с распространенным метастатическим процессом и выраженным болевым синдромом (более быстрое и эффективное купирование болевого синдрома, улучшение общего состояния, снижение уровня ПСА и кислой фосфатазы) Первичное лечение у больных с распространенным метастатическим процессом и выраженным болевым синдромом (более быстрое и эффективное купирование болевого синдрома, улучшение общего состояния, снижение уровня ПСА и кислой фосфатазы) Адъювантное и неоадъювантное лечение в комбинации с лучевой терапией у больных с неблагоприятным прогнозом. Адъювантное и неоадъювантное лечение в комбинации с лучевой терапией у больных с неблагоприятным прогнозом. Прогрессирование на фоне монотерапии антиандрогенами. Прогрессирование на фоне монотерапии антиандрогенами.

Интермиттирующий режим Индукционная гормонотерапия (снижение тестостерона, снижение ПСА 20нг/мл) Возобновление лечения Улучшение сексуальной функции Улучшение сексуальной функции Снижение частоты побочных эффектов Снижение частоты побочных эффектов М0, Глисон

Преимущества интермиттирующей гормонотерапии Улучшение качества жизни больных Восстановление либидо и потенции во время перерывов лечения Возможное увеличение интервала до развития гормонорефрактерности Снижение стоимости лечения Снижение лекарственной токсичности

заключение При все эффектиности гормональной терапии, являющеся в своей основе паллиативной, она способна: При все эффектиности гормональной терапии, являющеся в своей основе паллиативной, она способна: Остановить рост раковых клеток; Остановить рост раковых клеток; Изменить биологический потенциал опухоли; Изменить биологический потенциал опухоли; Приостановить процессы дальнейшего метастазирования в л/у, кости и отдаленные органы; Приостановить процессы дальнейшего метастазирования в л/у, кости и отдаленные органы; «снизить» стадию опухолевого процесса. «снизить» стадию опухолевого процесса. А.С.Переверзев, М.И.Коган, 2004 А.С.Переверзев, М.И.Коган, 2004

Спасибо за внимание