BioWhittaker Training Courses Структура, действие и клинический эффект эндотоксинов Часть 2

BioWhittaker Training Courses Эндотоксины и септический шок Dr. S.K.Jackson Medical Microbiology & Infectious Diseases University of Wales College of Medicine Cardiff, Wales, U.K.

BioWhittaker Training Courses 3 Понятия Эндотоксин – токсичная составляющая грам- отрицательных бактерий Липополисахарид (LPS) – структурная составляющая эндотоксина. Липид А – биологически активная молекула липополисахарида

BioWhittaker Training Courses 4 Сепсис Ответная реакция организма на инфекционные организмы и продукты их жизнедеятельности Признаками являются сердечно-сосудистые и тканевые аномалии Это может вызвать отказ органов Данный эффект является септическим шоком или заражением крови

BioWhittaker Training Courses 5

6 Сепсис – одна из самых серьезных проблем здравоохранения Сепсис является одной из самых распространенных причин смертности Самый высокий процент среди некоронарных болезней 11 место среди всех заболеваний

BioWhittaker Training Courses 7 AIDS*Colon Breast Cancer § CHF Severe Sepsis Cases/100,000 Случаи сепсисаMortality of Severe Sepsis AIDS* Severe Sepsis AMI Breast Cancer § Сепсис: сравнение с другими заболеваниями

BioWhittaker Training Courses 8 Факторы способствующие возникновению сепсиса Применение катетеров Имплантаты Химиотерапия Применение иммунодепрессантов

BioWhittaker Training Courses 9 Сепсис, вызываемый грам- отрицательными бактериями Инфекции вызываемые грам- отрицательными бактериями Инфекции вызываемые грам- положительными бактериями и грибками Соотношение

BioWhittaker Training Courses 10 Липополисахариды (LPS) и сепсис По наличию эндотоксинов в плазме можно предопределить сепсис Сепсис может прогрессировать несмотря на лечение антибиотиками Связь липополисахаридов и сепсиса доказывают экспериментальные модели эндотоксимии и введение эндотоксинов

BioWhittaker Training Courses 11 Структура внешней мембраны грам-отрицательной бактерии

BioWhittaker Training Courses 12 Липополисахарид Составляет большую часть внешней мембраны грам-отрицательной бактерии Покрывает ~75% поверхности внешней мембраны Сруктура липополисахарида обусловливает вирулентность Salmonella и сходных штаммов Липид А необходим для жизнеспособности и роста В каждой клетке содержится 3-4 млн молекул липополисахарида

BioWhittaker Training Courses 13 Терапия Anti-LPS моноклональные антитела LPS receptor blockers - Anti-CD14,Anti-LBP Lipid A аналоги - R.sphaeroides lipid A LPS-нейтрализующие белки - rBPI Антицитокины антитела – anti TNF Антикоагулянты - AT(III), APC Anti-oxidants – NAC, ascorbate

BioWhittaker Training Courses 14 Структура эндотоксина

BioWhittaker Training Courses 15 Модель липополисахарида

BioWhittaker Training Courses 16 жесткие и мягкие LPS

BioWhittaker Training Courses 17 Биологическая активность LPS LPS вызывает воспалительные реакции с выделением: Цитокинов Липидов Свободных радикалов А также вызывает: комплемент коагуляция

BioWhittaker Training Courses 18 LPS – Патогенез сепсиса (I)

BioWhittaker Training Courses 19 LPS – Патогенез сепсиса (II)

BioWhittaker Training Courses 20 Inflammation is Activated in Sepsis Minutes After LPS Infusion Endotoxin (ng/L) TNF (ng/L) IL-6 (U/mL) Воспалительные реакции при сепсисе

BioWhittaker Training Courses 21 ? Как LPS активизирует клетки?

BioWhittaker Training Courses 22 Lps d – Toll-like receptor 4 (TLR4)

BioWhittaker Training Courses 23 TLR4

BioWhittaker Training Courses 24 Высвобождение LPS из бактерии Естественное выделение в процессе роста бактерии Обусловленный комплементом лизис Обусловленный действием антибиотиков лизис (in vitro). Некоторые организмы (N.meningitidis) выделяют большие количества LPS.

BioWhittaker Training Courses 25 Meningococci

BioWhittaker Training Courses 26 Предотвращение сепсиса Терапия антибиотиками широкого спектра Восстановление объема крови Инотропная поддержка

BioWhittaker Training Courses 27 Терапия Anti-LPS моноклональные антитела LPS receptor blockers - Anti-CD14,Anti-LBP Lipid A аналоги - R.sphaeroides lipid A LPS-нейтрализующие белки - rBPI Антицитокины антитела – anti TNF Антикоагулянты - AT(III), APC Anti-oxidants – NAC, ascorbate

BioWhittaker Training Courses 28 APC Антитромботический Дезактивирует Va Дезактивирует VIIIa Противовоспалительный снижает воспаление вызванное тромбинами Ингибирует TNF, IL-1, IL-6 Профибринолитический ингибирует PAI-1 При сепсисе повреждение эндотерия снижает APC Активированный протеин С

BioWhittaker Training Courses 29 Анализ эндотоксинов

BioWhittaker Training Courses 30 Определение эндотоксинов ЛАЛ метод Метод ЛАЛ определяет биоактивность эндотоксинов Необходимо принимать во внимание следующие факторы: Структура эндотоксина связана с биологической активностью Жесткие формы имеют гидрофобный характер Экстракция Растворимость

BioWhittaker Training Courses 31 Липид А из E.coli

BioWhittaker Training Courses 32 R. Sphaeroides липид A

BioWhittaker Training Courses 33