1 Новые антидепрессанты Чем они отличаются? Что их объединяет? Доктор медицины Роберт Халла Психиатр Продукт-менеджмент Директор Медицинский Директор Центральная и Восточная Европа Солвей Фарма Ганновер Германия

2 Новые антидепрессанты История Имипрамин: Кун 1957 (Швейцария)1 й ТЦА Ипрониазид: Лумер, Саундерс, Клайн 1957 (США)1 й ИМАО Современность группа трициклических Амитриптилин, Доксепин, группа трициклических Амитриптилин, Доксепин, антидепрессантов:Тримипрамин, Кломипрамин, антидепрессантов:Тримипрамин, Кломипрамин, Дотиэпин и другие группа ингибиторовФенелзин, Транилципрамин группа ингибиторовФенелзин, Транилципрамин моноаминооксидазы: моноаминооксидазы:

3 Терминология / фармакология Групповые наименования химическая структура трициклические, тетрациклические механизм ингибиторы моноаминооксидазы, ингибиторы обратного захвата Механизм действия целевые нейромедиаторы: норадреналин (НА), серотонин (СТ), дофамин (ДА)? ацетилхолин (АХ)? гистамин (ГИ)? угнетение обратного захвата / замедление распада / воздействие на рецепторы восстановление нормальной нейротрансмиссии

4 1-е поколение антидепрессантов Трициклические антидепрессанты (ТЦА) первое поколение группа со сходной химической структурой (3 соединённых кольца в молекуле) Фармакология ТЦА CT угнетение обратного захвата (терапевтическое действие, ТД), антагонизм к СТ2 (побочные эффекты, ПЭ) НА угнетение обратного захвата + воздействие на рецепторы (a/β) (ТД/ПЭ) АХ антагонизм к М-рецепторам (ПЭ) ГИ антагонизм к H1 рецепторам (ПЭ)

5 1-е поколение антидепрессантов Трициклические антидепрессанты (ТЦА) антихолинергические ПЭ антихолинергические ПЭ сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, дизурические проблемы, сексуальные проблемы обычно беспокоящие, иногда опасные ухудшают переносимость кардиоваскулярные ПЭ кардиоваскулярные ПЭ (ортостатическая) гипотензия при высоких дозировках - нарушения проводимости сердца и аритмии седация / делирий седация / делирий увеличение массы тела увеличение массы тела

6 1-е поколение антидепрессантов Фармакология НА угнетение обратного захвата СТ ГИ: антагонизм к H 1 рецепторам АХ: антагонизм к мускариновым рецепторам Флувоксамин Амитриптилин антагонизм 1 антагонизм 2 антагонизм 2 антагонизм СТ 2 A антагонизм Соотношение нейротрансмит- теров Флувоксамин--- СТ : НА 150 : 1 Амитриптилин НА : СТ 4 : 1

7 1-е поколение антидепрессантов Фармакокинетика, метаболизм Генерическое название ФлувоксаминАмитриптилин Период полураспада T½ (ч.) Активные метаболиты нетдаНортриптилин T½ (ч) метаболитов - 30 – 60 Связывание с белками 77%>95% Средние дозы (ВОЗ) 100мг/д (150 мг/д)

8 2-е поколение антидепрессантов Второе поколение такое же терапевтическое действие лучше переносимость отличаются по химической структуре Миансерин (ТеЦА) Тразодон Мапротилин (ТеЦА)

9 2-е поколение антидепрессантов Фармакология НА угнетение обратного захвата СТ ГИ: антагонизм к H 1 рецепторам АХ: антагонизм к мускариновым рецепторам Флувоксамин Миансерин(+) антагонизм 1 антагонизм 2 антагонизм 2 антагонизм СТ 2 A антагонизм Соотношение нейротрансмит- теров Флувоксамин--- СТ : НА 150 : 1 Миансерин НА : СТ 0 : 0

10 2-е поколение антидепрессантов Фармакокинетика, метаболизм Генерическое название ФлувоксаминМиансерин Период полураспада T½ (ч.) Активные метаболиты нетнет T½ (ч) метаболитов -- Связывание с белками 77%95% Средние дозы (ВОЗ) 100мг/д ( мг/д)

11 2-е поколение антидепрессантов Второе поколение миансеринседативное действие ортостатические нарушения лейкопения / агранулоцитоз мапротилинпроконвульсивное действие / изменения на ЭЭГ тразодонседативное действие приапизм

12 2-е поколение антидепрессантов Тианептин: Усилитель обратного захвата серотонина

13 Проблемы классических антидепрессантов Эффективность только ~ % реагируют / отсроченное начало действия Переносимость / безопасность нервная система: седация, делирий, нарушения аккомодации и др. сердечно-сосудистая система: ортостатическая гипотензия, нарушения проводимости мочеполовая система: дизурические проблемы пищеварительная система: сухость во рту, запоры эндокринная система: увеличение массы тела, сеусуальные нарушения Токсичны при передозировке

14 Новые антидепрессанты: групповые наименования СИОЗС Селективные Ингибиторы Обратного Захвата Серотонина SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor ИОЗСН Ингибиторы Обратного Захвата Серотонина и Норадреналина SNRI Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor НССА Норадренергические и Специфические Серотонинергические Антидепрессанты NaSSA Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (ДСА Двойные Серотонинергические Антидепрессанты) (DSA Dual Serotonergic Antidepressant) (ИОЗНА Ингибиторы Обратного Захвата НорАдреналина) (NARI NorAdrenalin Reuptake Inhibitor) (ОИМАО Обратимые Ингибиторы МоноАминоОксидазы) (RIMA Reversible Inhibitor of MonoAminooxidase)

15 Группы антидепрессантов: фармакология (1) Фармакодинамика: действие СИОЗС Флувоксамин, Флуоксетин, Пароксетин, Сертралин, Циталопрам, (Эсциталопрам) избирательные серотонинергические, нет сродства к другим системам (??) Флувоксамин: СИОЗ + сигма 1 ИОЗСН Венфлаксин ингибитор обратного захвата НА/СТ, слабый ИОЗ дофамина, нет сродства к другим системам (?) НССА Миртазапин 2 антагонист, 2 антагонист, СТ 2 и СТ 3 антагонист, H 1 антагонист

16 Группы антидепрессантов: фармакология (2) Фармакодинамика: безопасность / переносимость СИОЗС: Пароксетин (ИОЗС + M 1 антагонист) Циталопрам (ИОЗС + H 1 антагонист ?) НССА: Миртазапин 2 антагонист, СТ 2 и СТ 3 антагонист, H 1 антагонист ИОЗСН:Венфлаксин ингибитор обратного захвата НА/СТ, слабый ингибитор обратного захвата ДА, нет сродства к другим системам (?)

17 Новые антидепрессанты. Показания к применению и терапевтическое действие СИОЗС СИОЗС показания / сведения об эффективности депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство (у детей и подростков), булимия, паническое расстройство, социофобия, генерализованное тревожное расстройство, ? депрессия и тревога, продолжительное лечение, депрессии у пожилых, профилактика рецидивов, психотическая депрессия,……? Серотониновый синдром чрезмерная стимуляция постсинаптических СТ-рецепторов сочетание СТ-препаратов (монотерапия?): СИОЗС, 5- гидрокситриптофан, Li, ИМАО, кломипрамин, ТЦА?, фенфлурамин, суматриптан возбуждение, замешательство, миоклонус, гипомания, тремор, гипертермия, кома прекращение фармакотерапии, симптоматическое лечение

18 Новые антидепрессанты СИОЗС: Фармакокинетика, метаболизм Генерическое название Флуво- ксамин Флуоксе- тин Паро- ксетин Сертра- лин Цитало- прам Период полураспада T½ (ч.) ~ 100 ~ Активные метаболиты нет Нор- флуоксетин нет Дезметил- сертралин Дезметил-Ц. Дидезметил. T½ (ч) метаболитов -~170-~60~50~100 Связывание с белками 77%95%95%>97%~80% Средние дозы (ВОЗ) 100мг/д 20мг/д 50мг/д 20мг/д

19 Новые антидепрессанты СИОЗС: Профиль взаимодействия Генерическое название Флуво- ксамин Флуоксе- тин Паро- ксетин Сертра- лин Цитало- прам цитохром P450 1А2 +---(+) ферментCYP2D6-++(+)(+) фермент CYP2C19 (+)+-(+)(+) фермент CYP3A4 (+)+--- cвязывание с белками

20 Новые антидепрессанты СИОЗС: Переносимость Генерическое название Флуво- ксамин Флуоксе- тин Паро- ксетин Сертра- лин Цитало- прам Сексуальные проблемы (+)++++ Синдром отмены * ? *Случаев на 1000 назначений UK 1996 СИОЗС: Типичные побочные эффекты: тошнота 8-16%, диарея 4-13%, сонливость3-11%, головная боль 3-5%, нарушения сна 5-6%, тремор 2-10%, ухудшение аппетита 2-8%, психомоторное возбуждение 1-5%

21 Новые адтидепрессанты Другие группы: применение ИОЗСН Венфлаксин депрессия (и тревога), профилактика рецидивов, генерализованное тревожное расстройство НССАМиртазапин депрессия

22 Новые антидепрессанты НССА, ИОЗСН: фармакокинетика/метаболизм Генерическое название ФлувоксаминВенфлаксинМиртазапин Период полураспада T½ (ч.) Активные метаболиты нетО-дезметил-В.Дезметил-М. T½ (ч) метаболитов -11? Связывание с белками 77%30%85%

23 Новые антидепрессанты НССА, ИОЗСН: фармакокинетика/метаболизм Генерическое название ФлувоксаминВенфлаксинМиртазапин цитохром P450 1А2 +-(+) ферментCYP2D6-(+)(+) фермент CYP2C19 (+)-- фермент CYP3A4 (+)-(+)

24 Новые антидепрессанты НССА, ИОЗСН: Переносимость Миртазапин седативное действие, сонливость, увеличение массы тела Венфлаксин низкие дозы: СТ-эффекты (тошнота, нарушения сна и т.д.) высокие дозы: дополнительно НА / ДА эффекты (гипертензия, ажитация, головная боль и др.)

25 Новые антидепрессанты Критерии выбора антидепрессанта действие действие переносимость переносимость безопасность безопасность широкий клинический спектр показаний широкий клинический спектр показаний приемлемый фармакокинетический профиль приемлемый фармакокинетический профиль доступность по цене доступность по цене

26 Новые антидепрессанты Соответствуют ли новые антидепрессанты этим критериям? действие: не лучше и не быстрее переносимость: лучше, но не оптимально безопасность: намного выше при передозировке широкий клинический спектр: да (в основном СИОЗС) да (в основном СИОЗС) приемлемый фармакокинетический профиль: да (некоторые) да (некоторые) доступность по цене: суммарные затраты ниже, несмотря на более высокую цену

27 Новые антидепрессанты Заключение Хотя у новых антидепрессантов есть определённые преимущества, отдельные проблемы при лечении пациентов с депрессией остаются неизменными Хотя у новых антидепрессантов есть определённые преимущества, отдельные проблемы при лечении пациентов с депрессией остаются неизменными Решение о выборе антидепрессанта должно определяться индивидуальными характеристиками пациента и клинической картиной расстройства Решение о выборе антидепрессанта должно определяться индивидуальными характеристиками пациента и клинической картиной расстройства

28 Тяжёлая депрессия / резистентная депрессия Терапевтические стратегии Что такое тяжёлая депрессия? клиническая картина общие критерии клинические разновидности (напр., психотическая депрессия) осложнения (напр., склонность к суициду, резистентность к лечению) больше стационарное, чем амбулаторное лечение измерение выраженности депрессии Шкала депрессии Гамильтона (HAMD 21 / 17) Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) Другие рейтинговые шкалы

29 Тяжёлая депрессия / резистентная депрессия Терапевтические стратегии Оценка степени тяжести Оценки по шкале депрессии Гамильтона (HAMD 21) : субклиническая лёгкая умеренная тяжёлая> 25

30 Тяжёлая депрессия / резистентная депрессия Терапевтические стратегии Продолжительность / дозировка замена препарата дополнительный препарат (фармакодинамические/кинетические взаимодействия!!!! / серотониновый синдром!!!!) другие антидепрессанты другие психотропные препараты (бензодиазепины, нейролептики, другие анксиолитики, седативные, антиконвульсанты, препараты лития) гормоны другое дополнительное лечение (электрошоковая терапия, светотерапия, депривация сна, психотерапия)

31 Новые антидепрессанты Спасибо за внимание !