Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - новая эра в лечении SRIS Селективные Серотонина Обратного захвата Ингибиторы СИОЗС – Селективные Ингибиторы Обратного Захвата Серотонина

Примеры селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) флувоксамин флуоксетин пароксетин сертралин циталопрам эсциталопрам S R I S

Феварин (флувоксамин) Первый Селекивный Ингибитор Обратного Захвата Серотонина

N - OCH 2 CH 2 NH 2 F3CF3C C - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - O - CH 3 Химическая формула флувоксамина В структуре флувоксамина имеется лишь одно «кольцо, что означает, что его можно называть моноциклическим селективным ингибитором обратного захвата серотонина

NH.CH 3 Cl сертралин Флувоксамин - единственный моноциклический селективный ингибитор обратного захвата серотонина N - OCH 2 CH 2 NH 2 F3CF3C C - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - O - CH 3 флувоксамин F3CF3C O - CH CH 2 CH 2 - NH - CH 3 флуоксетин HNHN F CH 2 O O O пароксетин F циталопрам NC O CH 2 CH 2 CH 2 - N CH 3

Феварин - каков механизм его действия? При серьезной депрессии, обсессивно- компульсивном расстройств и некоторых других расстройствах настроения или тревожных расстройствах может иметь место нарушение баланса в функционировании разных нейромедиаторов, в особенности рецепторов серотонина Феварин помогает восстановить нормальную серотонинергическую функцию

5HT носитель для обратного захвата Путь обратного захвата серотонина Из синапса серотонин возвращается обратно в нервное окончание Везикулы с серотонином

5HT Флувоксамин ингибирует обратный захват серотонина Основной механизм действия процесса обратного захвата серотонина Повышенная концентрация серотонина в синапсе

Возможный эффект после длительного приема 5HT позволяет увеличить нейротрансмиссию через 5НТ 1А - рецептор (основной рецептор «антидепрессантов») снижение чувствительность 5НТ 2 -рецепторов («регулирование в сторону понижения») 5HT 1A 5HT 2

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - селективные или специфические? Буква S в английской аббревиатуре SSRI означает «селективный», а не «специфический» Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, в основном, воздействуют на процесс обратного захвата серотонина, но они также в разной степени действуют на другие системы и рецепторы разных типов холинергические + норадренергические дофаминергические гистаминергические сигма-эффекты В основном, обратный захват серотонина 5HT 2, 5HT 3 рецепторы

Флувоксамин - ингибирование обратного захвата При ингибировании обратного захвата медиатора, флувоксамин почти в 100 раз селективнее в отношении серотонина, чем в отношении норадреналина 1 При ингибировании обратного захвата медиатора, флувоксамин почти в 3000 раз селективнее в отношении серотонина, чем в отношении дофамина 1 Это клинически отражается в малой распространенности нежелательных эффектов 1. Shank RP et al. J Pharmacol Exp Ther 1988;247:

флувоксамин флуоксетин кломипрамин амитриптилин дезипрамин имипрамин пароксетин сертралин циталопрам величины IC 50 (nM) 2 Ингибирование обратного захвата серотонина Высокое Низкое все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина являются сильнодействующими ингибиторами

флувоксамин флуоксетин кломипрамин амитриптилин дезипрамин имипрамин пароксетин сертралин циталопрам величины IC 50 (nM) 2 Ингибирование обратного захвата норадреналина Высокое Низкое маловероятно, что вызовет норадренергические нежелательные эффекты

флувоксамин флуоксетин кломипрамин амитриптилин дезипрамин имипрамин пароксетин сертралин циталопрам 5, ,000 42,000 4,300 5,000 5,300 17,000 9,100 величины IC 50 (nM) 2 Высокое Низкое маловероятно, что вызовет дофаминергические нежелательные эффекты Ингибирование обратного захвата дофамина

Феварин - слабое сродство к рецепторам 1 Слабое сродство к гистаминергическим (Н 1 ) рецепторам Слабое сродство к холинергическим (ACh) рецепторам Слабое сродство к дофаминергическим (D 2 ) рецепторам Слабое сродство к норадренергическим (альфа-1) рецепторам Слабое сродство к серотонинергическим (5НТ 1А /5НТ2) рецепторам Клинически это проявляется в малой распространенности нежелательных (побочных) эффектов 1. Hyttel J. Nordisk J Psychiatry 1993;47(Suppl 30):5-12

флувоксаминсертралинпароксетинциталопрамфлуоксетин Относительное сродство к холинергическим рецепторам Вероятность некоторых антихолинергических побочных эффектов, например, сухость во рту, затуманенное зрение Диаграмма построена на основе относительных величин IC50. Data from Hyttel J. Nordisk J Psychiatry 1993;47(Suppl 30):5-12

Относительное сродство к дофаминергическим D2-рецепторам флувоксаминсертралинпароксетинциталопрамфлуоксетин Вероятность некоторых дофаминергических побочных эффектов (например, тремора, речевых нарушений) Диаграмма построена на основе относительных величин IC50. Data from Hyttel J. Nordisk J Psychiatry 1993;47(Suppl 30):5-12

Всасывание Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-8 часов после приема разовой дозы Устойчивая концентрация в плазме крови достигается к 10 дню Прием пищи не оказывает значительного эффекта на биодоступность флувоксамина После приема per os феварин эффективно всасывается

Метаболизм и экскреция В основном метаболизируется в печени Нет «активных» метаболитов Время полувыведения составляет часа Время полувыведения часа

Пациенты с печеночной недостаточностью Например, вызванной циррозом печени поскольку флувоксамин интенсивно метаболизируется в печени, в случае печеночной недостаточности может потребоваться уменьшить дневную дозу

Пожилые пациенты Фармакологический профиль не отличается значительно от такового для молодых пациентов Не требуется уменьшать дозу Ознакомьтесь с информационными листками для проверки, нет ли взаимодействий с другими параллельно принимаемыми лекарствами

Пациенты с почечной недостаточностью Нет значительных изменений в фармакологическом профиле Рекомендуется осуществлять мониторинг

Важность связывания с белками Лекарства, сильно связывающиеся с белками, могут вытеснить другие лекарства, которые слабее связываются с белками в плазме крови В результате этого концентрации других лекарств в плазме крови повышаются (и, возможно, требуется снизить их дозировку) белок в плазме крови лекарство, сильно связанное с белком

Низкий уровень связывания с белками Флувоксамин слабее связывается с белками в плазме крови, чем остальные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина % лекарственного вещества, связанного с белками флувоксаминфлуоксетинпароксетинсертралинциталопрам 77%80% 95% 98%

Низкий уровень связывания с белками Флувоксамин слабее связывается с белками в плазме крови, чем остальные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Чем меньше связь с белками, тем меньше возможностей для лекарственных взаимодействий

Цитохромы и лекарственные взаимодействия Многие лекарства метаболизируются за счет окисления в печени Этот процесс часто управляется ферментами из группы цитохрома P-450 Есть много подтипов ферментов P-450 Подтипы цитохрома P-450 2D6 2C193A4 1A2

Флувоксамин оказывает малое воздействие на 2D6 флувоксамин является относительно слабым ингибитором 2D6 Флуоксетин и пароксетин намного сильнее ингибируют этот фермент Вероятность, что флувоксамин войдет во взаимодействие с лекарствами, метаболизируемыми 2D6, (например, бета- блокаторами) меньше, чем аналогичная вероятность для вышеуказанных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ПРИМЕЧАНИЕ Флувоксамин ингибирует цитохромы 3А4 и 1А2 и может взаимодействовать, например, с варфарином и теофиллином

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - взаимодействия с цитохромом Р450 2D63A41A2 Флувоксамин0+++ Флуоксетин+++0 Пароксетин+++0/+0 Сертралин+0/+0 Циталопрам+0/+0

Высокая степень селективности в отношении обратного захвата серотонина с оказанием малого эффекта на обратный захват дофамина и норадреналина Слабое сродство к ACh, H 1, NA, DA, альфа-1, 5НТ 1А или 5НТ 2 - рецепторам Аффинитет к сигма-рецепторам обуславливает эффективность флувоксамина у пациентов, страдающих от обсессивно- компульсивного расстройства или тревожных расстройств Феварин

ИсходноНеделя 4Неделя 6 Среднее число баллов, по шкале Гамильтона (HAMD) флувоксамин (в среднем 155 мг в день) имипрамин (в среднем 156 мг в день) * * * * * p

Расстройство сна (число баллов по шкале Гамильтона (HAMD) флувоксамин (в среднем 180 мг в день), n=22 имипрамин (в среднем 173 мг в день), n=21 * p

Недели флувоксамин (n=26) имипрамин (n=24) плацебо (n=28) p

1. Kiev A, Feiger A. J Clin Psych 1997;58: Kiev – несколько более высокая антидепрессивная эффективность Феварина в сравнении с пароксетином - уменьшение числа баллов после 7 недель 1 флувоксамин (n=29) Пароксетин (n=29) Уменьшение общего числа баллов, для оценки депрессии (HAMD) флувоксамин (n=29) пароксетин (n=29) Уменьшение числа баллов характеризующих степень тяжести заболевания (CGI) Флувоксамин и пароксетин одинаково эффективны

ИсходноДень 49 ИсходноДень 49 Среднее число баллов, (HAMD)/(CGI) флувоксамин (n=47) флуоксетин (n=46) HAMD оба селективных ингибитора обратного захвата серотонина уменьшили число баллов CGI severity оба селективных ингибитора обратного захвата серотонина уменьшили число баллов Rappaport - числа баллов по шкалам Гамильтона для оценки депрессии (HAMD)/ Общего клинического впечатления (CGI) по прошествии 49 дней 1 1. Rappaport M et al. J Clin Psychopharmacol 1996;16:

* p

Длительное (более 12 месяцев) двойное слепое исследование 204 пациента с рецидивирующей депрессией (два или более эпизода депрессии в тяжелой форме в течение 5 лет) Флувоксамин принимался в дозе мг в день Terra & Montgomery Int Clin Psychopharmacol 1998;13:55-62 Основные (ключевые) исследования по профилактике рецидивов 1 Another study on relapse is by Franchini et al, J Aff Dis 1996;32:

35% рецидивы 13% рецидивы Только 13% пациентов, принимавших флувоксамин, пережили эпизод депрессии в тяжелой форме в дальнейшем по сравнению с 35% пациентов, принимавших плацебо (p

Дни Феварин (n=110) Плацебо (n=94) Улучшение самочувствия пациентов с рекуррентной депрессией на фоне терапии Феварином Оценка пациентами функции «самочувствия» Terra JL, Montgomery SA. Int Clin Psychopharmacol 1998;13:

4-недельное двойное слепое исследование, флувоксамин vs имипрамин, в котором приняли участие 103 пациента, страдающих от депрессии в тяжелой форме Ottevanger 8-недельное двойное слепое исследование, флувоксамин vs домипрамин, в котором приняли участие 84 пациента, страдающих от депрессии в тяжелой форме Zohar Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 1994;18: Основные (ключевые) исследования, посвященные депрессии в тяжелой форме 2003 (In press) Other studies include Feighner et al (1989), Fabre et al (1996) Kasper et al (1995), Ottevanger (1991 and 1995) мета-анализ исследований, посвященных лечению пациентов, страдающих от тяжелой депрессии Anderson J Psychopharmacol 1994;8(4):

% пациентов, у которых наблюдалась ответная реакция в соответствии с анкетой (HAMD)* плацебо (n=30) p=0.002 Ottevanger – большое количество пациентов с ответной реакцией % 35% 27% 1. Ottevanger EA. Prog Neuro- Psychopharmacol & Biol Psychiat 1994;18: имипрамин (n=40) флувоксамин (n=33) не значительный * пациентами, у которых наблюдалась ответная реакция, считаются пациенты, у которых в конце исследования число баллов, набранных по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAMD), уменьшилось на 50% или более

Недели лечения Среднее изменение числа баллов,(HAMD) флувоксамин (n=42) кломипрамин (n=42) Феварин - выская эффективность в лечении тяжелой депрессии 1 1. Zohar J (In press) Снижение числа баллов (HAMD) >50% в обоих случаях

Менее эффективны, чем трициклические антидепрессанты Anderson - мета-анализ исследований 1 1. Anderson IM et al. J Psychopharmacol 1994;8(4): флувоксамин флуоксетин пароксетин циталопрам Более эффективны, чем трициклические антидепрессанты Так же эффективны, как трициклические антидепрессанты Феварин в той же степени эффективен, как и трициклические антидепрессанты Сертралин не был включен из-за недостаточности данных

Недели лечения % пациентов ответивших на лечение флувоксамин (n=86) флуоксетин (n=91) Gianetti - эффективней флуоксетина 1 1. Gianetti LM, Carbone M. Neurol Psychiatr Sci Hum 1993;13:

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - относительные анксиолитические эффекты 1 1. Calanca et al. Vade-Mecum de Ther Psychiatr, Editions Medecine et Hygiene, Geneve, 1997:38 флуоксетин Флувоксамин обладает более сильным анксиолитическим (успокаивающим) действием, чем другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина сертралинпароксетинфлувоксамин

1. Data from Product Information Sheets and Kasper et al, Hum Psychopharmacol 1995;10:S Часона возникновения тревоги и ажитации на фоне лечения антидепрессантами 1 флувоксамин флуоксетин пароксетин сертралин циталопрам нефазодон венлафаксин % % 5 - 8% 3 - 6% 3 - 4% 3 - 6% %

Феварин Верни жизни – краски, чувствам – контроль! Первый среди СИОЗС Первый среди СИОЗС 12-летний опыт применения 12-летний опыт применения Эффективность в лечении депрессии и обсессивно- компульвивных расстрйоств Эффективность в лечении депрессии и обсессивно- компульвивных расстрйоств Высокая безопасноть и переносимость в сравнении ТЦА Высокая безопасноть и переносимость в сравнении ТЦА

Феварин Первый среди СИОЗС Высокая эффективность в лечении широкого спектра депрессивных расстройств Высокая эффективность в лечении широкого спектра депрессивных расстройств Лучший профиль переносимости: Лучший профиль переносимости: отсутствие увеличения массы тела отсутствие увеличения массы тела отсутствие вляиния на сексульную функцию отсутствие вляиния на сексульную функцию анксиолитический эффект без седации анксиолитический эффект без седации Удобство приема Удобство приема

Феварин Удобная форма приема таб. 50 мг, таб. 100 мг Возможность индивидуального подбора дозы Возможность индивидуального подбора дозы –Начальная доза – 5о мг –Средняя эффективная доза – 100 мг –Максимальная доза – 300 мг Однократный прием в сутки – на Однократный прием в сутки – на ночь ночь Не требует коррекции дозы у Не требует коррекции дозы у стариков и детей стариков и детей