Эпигенетика

II Что такое эпигенетика? Эпи – над (по гречески) Наследственные изменения в генах без изменения последовательности ДНК Сайленсинг генов. Многие гены в организме человека – постоянно выключены. Но иногда гены могут выключены в результате какой-то патологии.

II Что такое эпигенетика ? События от оплодотворенной зиготы до взрослого организма Конечный результат

II Что такое эпигенетика ? Изучение феномена Не последовательность ДНК Влияет на функцию генов Наследуемые изменения

II Последовательность ДНК не меняется Модификация ДНК – метиляция цитозина, с последующим связываниям специфических белков, связывающихся с метилированной ДНК Модификация белков хроматина - гистонов Приводит к супеконденсированному состоянию хроматина, делая ДНК недоступной для ферментов транскрипции

II Последовательность ДНК одинакова во всех соматических клетках !!! Исключение – транспозоны, ….

II Немного истории

Ацетилирование – деацетилирование гистонов специальными ферментами II

Два основных компонента эпигенетических изменений

II (a)Метилирование ДНК в так называемых островках CpG (расположенных в промоторах многих генов) (a)Модификация белков хроматина гистон ацетил-трансферазами и деацетилазами Эти 2 механизма связаны, и вызывают: Импринтинг Инактивацию Х-хромосомы Образование гетерохроматина Сайленсинг повторяющихся последовательностей в ДНК

II

Взаимосвязь метилирования и деацетилирования в подавлении транскрипции

II Взаимосвязь метилирования и деацетилирования в подавлении транскрипции

II Процесс метилирования в процессе эмбриогенеза

Гетерохроматин

Гетерохроматин вызывает бэндинг хромосом

II Открытия феномена в 1964 г.

II Промоторы

II de novo метиляция Чужеродной ДНК, интегрированной в эукариотический геном Вирусная ДНК Измененная нативная последовательность В случае манипуляции генома человеком В процессе эмбриогенеза Фермент – ДНК метил-трансфераза

II de novo метиляция чужеродной ДНК

II Метиляция повторяющихся последовательностей ДНК Обычно сильно метилированы Одна из функций метиляции – подавляет возможные перемещения транспозонов В процессе эволюции часто происходила дупликация генов, что приводит к созданию семейств генов, кодирующих белки с близкими функциями, но часто лишние копии должны быть инактивированы

Figure 7.13 Genomes 3 (© Garland Science 2007)

Figure 7.15 Genomes 3 (© Garland Science 2007)

II Пример метилированной вирусной ДНК Вирус Эпштейн-Барра - Human herpesvirus 4 (HHV-4), - вызывает мононуклеоз, но часто не вызывает никаких симптомов Интегрированные последовательности ДНК – метилированы. Свободная вирусная ДНК остается неметилированной Если впоследствии произойдет патологическое деметилирование и активация вирусной ДНК, это может привести к раковым заболеваниям – например – лимфоме

II Онко-факторы Мутации Точечные мутации Делеции Инсерции Хромосомные нарушения Полиплоидия Утрата или приобретение Транслокация Инверсия Эпигенетика Метиляция ДНК

II SAM Возможные последствия метиляции

II pointmutation: Gene silencing: DNA Methylationpattern: Activation of Protooncogenes: CmCm T C CmCm Chromosomal Instability CmCm C Эпигенетические механизмы

II Возможные последствия метиляции и нарушений метиляции

II Таким образом, мы можем унаследовать что-то кроме последовательности ДНК….

Геномный импринтинг Генный импринтинг эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступила аллель гена. Однако у млекопитающих менее одного процента генов импринтированы, то есть экспрессируется только одна аллель. Какая аллель будет экспрессироваться, зависит от пола родительского организма, предоставившего аллель. Например, для гена IGF2 (Инсулино- подобного фактора роста) экспрессируется только аллель, наследуемая от отца

Примеры Делеция импринтированного участка хромосомы может вызвать два разных заболевания Синдром Прадера-Вилли – делеция в отцовской аллели Синдром Ангельмана – делеция в материнской аллели

Прадер-Вилли и Ангельман –Импринтинг выключает одну из аллелей, в данном случае – материнскую, так что потеря отцовской алелли приводит к более серьезным последствиям (синдром Ангельмана), чем потеря материнской аллели – синдром Прадера-Вилли

Прадер-Вилли Умеренное отставание умственного развития Повышенный аппетит, приводящий к ожирению Характерные черты Делеция 15q 11-13

Ангельман Походка «марионетки» –Проблемы с моторикой и балансом –Смех без причины Серьезное отставание в умственном развитии, особенно в использовании языка

Мозаицизм Один пример – случайное инактивирование Х- хромосомы в раннем эмбриогенезе –Образуются разные группы клеток, в которых инактивированы разные Х-хромосомы Любая мутация, происходящая на ранних стадиях развития на уровне многоклеточного эмбриона, может привести к мозаицизму