Антибиотики Михайлова М.В. Клинический фармаколог СПб МАПО

Антимиробные препараты (АМП) Лекарственные препараты, природного или исскуственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших)

Бета-лактамные антибиотики Пенициллины Пенициллины Цефалоспорины Цефалоспорины Карбапенемы Карбапенемы Монобактамы Монобактамы азтреонам азтреонам

Пенициллины Бензилпенициллин до тыс. ЕД в сутки, на 6 введений Бензилпенициллин до тыс. ЕД в сутки, на 6 введений –Стрептококковые инфекции (сепсис, инфекционный эндокардит (нативного клапана), рожа, ИКиМТ) –Менингококковые инфекции (менингит) –Клостридиальные инфекции (газовая гангрена) Оксациллин 8-12 г в сутки, на 6 введений Оксациллин 8-12 г в сутки, на 6 введений –Стафилокковые инфекции (ИОХВ, кожи и мягких тканей, инфекции костей и суставов, катетер-ассоциированные инфекции кровотока, инфекционный эндокардит (у наркоманов), менингит, сепсис) Ампициллин 8-12 г в сутки, на 6 введений Ампициллин 8-12 г в сутки, на 6 введений –Энтерококковые инфекции (E.faecalis): сепсис, эндокардит, ИМП

Ингибиторзащищенные бета-лактамы Амоксициллин / клавуланат Амоксициллин / сульбактам Ампициллин / сульбактам Внебольничные инфекции различной локализации Периоперационная профилактика в абдоминальной хирургии Пиперациллин / тазобактам Тикарциллин / клавуланат Цефоперазон / сульбактам Госпитальные инфекции различной локализации

Цефалоспорины I поколение –цефазолин Грам (+) II поколение –цефуроксим III поколение –цефотаксим, цефтриаксон, –цефтазидим, цефоперазон Грам (-) IV поколение –цефепим Цефоперазон/сульбактам

Показания для применения цефалоспоринов I - IIпоколения Показания для применения цефалоспоринов I - II поколения Периоперационная профилактика в хирургии Цефазолин Доказанные или предполагаемые стафилококковые инфекции при невысоком риске MRSA (катетер-ассоциированный сепсис, эндокардит, мастит, инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов)Цефуроксим Не тяжелыевнебольничные инфекции кожи и мягких тканей, дыхательных и мочевыводящих путейНе тяжелые внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, дыхательных и мочевыводящих путей Не назначать при госпитальных инфекциях !

Цефалоспорины III поколения Цефотаксим Цефтриаксон Высокая активность против пневмококков и Грам(-) Тяжелые внебольничные инфекции различной локализации Не применять при госпитальных инфекциях Цефтазидим Цефоперазон Высокая активность против P.aeruginosa и Грам(-) Тяжелые госпитальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa Фебрильная нейтропения Рост резистентности госпитальных штаммов Грам(-) бактерий (БЛРС)

Цефалоспорины IV поколения Цефепим В отношении Гр (+) сходен с цефалоспоринами I – II В отношении Гр (-) сходен с цефалоспоринами III Сохраняет эффективность против некоторых резистентных к ЦСIII энтеробактерий Активен против P.aeruginosa (= цефтазидиму) Режим дозирования: 2 г в сутки на 2-3 введения

Цефоперазон / сульбактам Расширение клинической активности цефоперазона на штаммы Грам(-) бактерий, продуцирующих БЛРС и устойчивых к незащищенным цефалоспоринам III Возможность применения при госпитальных инфекциях, вызванных P. aeruginosa, Acinetobacter Проявление клинической активности против анаэробов – возможность применения в режиме монотерапии при смешанных инфекциях (интраабдоминальные, гинекологические, раневые инфекции) Режим дозирования: 4 г в 2 введения

Современное значение карбапенемов Эмпирическая терапия в ОРИТ Эмпирическая терапия в ОРИТ –Тяжелый сепсис, НПивл (APACHE >15 баллов) –Панкреонекроз –Посттравматический и послеоперационный менингит (меропенем) Этиотропная терапия Этиотропная терапия –Гр (-) бактерии, продуценты БЛРС nterobacter –Гр (-) бактерии, продуценты БЛРС (Klebsiella spp., Enterobacter) –Acinetobacter spp. –P. aeruginosa, устойчивые к ЦС IIIIV Устойчивы к карбапенемам –MRSA – Enterococcus faecium –Stenotrophomonas maltophilia –Гр(-) бактерии, продуцирующие металло-беталактамазы –P. Aeruginosa – 40%

Карбапенемы Имипенем Имипенем более активен против энтерококков и стафилококков Клинического значения не имеет Клинического значения не имеет Режим дозирования: 0,5-1 г в 3-4 введения Режим дозирования: 0,5-1 г в 3-4 введения Меропенем Меропенем более активен в отношении P. aeruginosa и Burkholderia cepacia Клинически значимое преимущество Особые показания: –Менингит –P. aeruginosa Режим дозирования: 1 г в 3-4 введения Режим дозирования: 1 г в 3-4 введения

Карбапенемы: эртапенем Не Антипсевдомонадный карбапенем Не Антипсевдомонадный карбапенем –P. aeruginosa и Acinetobacter природно устойчивы Активность против Грам(+), Enterobacteriaceae и анаэробов сходна с имипенемом Активность против Грам(+), Enterobacteriaceae и анаэробов сходна с имипенемом Позиционирование: Позиционирование: –Тяжелые внебольничные и ранние послеоперационные нозокомиальные инфекции вызванные Enterobacteriaceae - продуцентами БЛРС Режим дозирования: 1 г 1 раз в сутки

Применение аминогликозидов Резистентность Грам(-) бактерий к аминогликозидам: гентамицин, тобрамицин > нетилмицин > амикацин Гентамицин Стафилококковые инфекции (в комбинации с оксациллином или ванкомицином) Энтерококковые инфекции (в комбинации с ампициллином или ванкомицином) Амикацин Инфекции, вызванные P. aeruginosa ( в комбинации с антисинегнойными бета-лактамами) Нетилмицин (при ХПН, слуховых и вестибулярных расстройствах)

Побочные эффекты аминогликозидов Нейротоксичность Нейромышечная блокада - усиливается при одновременном применении с анестетиками и миорелаксантами, большим количеством цитратной крови Нейромышечная блокада - усиливается при одновременном применении с анестетиками и миорелаксантами, большим количеством цитратной крови Усиливают проявления паркинсонизма, миастении Усиливают проявления паркинсонизма, миастении При интравентрикулярном введении – вентрикулит При интравентрикулярном введении – вентрикулит Нефротоксичность ( %) Ранние проявления: Энзимурия, Глюкозурия, Ранние проявления: Энзимурия, Глюкозурия, Поздние проявления: Повышение мочевины и креатинина, реже ОПН Поздние проявления: Повышение мочевины и креатинина, реже ОПН Ото- и вестибулотоксичность (3 - 15%) Гентамицин - преобладание вестибулярных расстройств Гентамицин - преобладание вестибулярных расстройств Канамицин, Амикацин, Тобрамицин - слуховые расстройства Канамицин, Амикацин, Тобрамицин - слуховые расстройства Предрасполагающие факторы Предрасполагающие факторы –Концентрации выше терапевтических, длительное применение, повторные курсы –Наличие ХПН, дегидратация, гиповолемия, возраст –Комбинация с амфотерицином В, ванкомицином, цефалоспоринами, фуросемидом, НПВС Гентамицин = Тобрамицин = Амикацин > Нетилмицин

Требования к режиму дозирования аминогликозидов стремление к достижению максимальных концентраций в пределах терапевтического диапазона при достаточно длительных интервалах между введениями стремление к достижению максимальных концентраций в пределах терапевтического диапазона при достаточно длительных интервалах между введениями Оптимальным является болюсное введение всей суточной дозы однократно внутривенно в виде короткой инфузии: Оптимальным является болюсное введение всей суточной дозы однократно внутривенно в виде короткой инфузии: Амикацин мг/кг/сут Амикацин мг/кг/сут Гентамицин мг/кг/сут Гентамицин мг/кг/сут Нетилмицин мг/кг/сут Нетилмицин мг/кг/сут Тобрамицин мг/кг/сут Тобрамицин мг/кг/сут однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов не менее эффективно и более безопасно, не менее эффективно и более безопасно, чем многократное введение чем многократное введение

Фторхинолоны Ранние Преим. Гр(-) Ципрофлоксацин Ципрофлоксацин + синегнойная палочка + стафилококк Офлоксацин Офлоксацин+стафилококк Пефлоксацин Пефлоксацин (менингит, ИЖВП, ХПН) Госпитальные инфекции Новые Гр (-), Гр (+) Левофлоксацин Левофлоксацин + стрептококк Моксифлоксацин Моксифлоксацин + стрептококк, анаэробы Тяжелые внебольничные инфекции Стафилококк (в т.ч. MRSA) Стафилококк (в т.ч. MRSA) Левофлоксацин = Моксифлоксацин = Ципрофлоксацин = Офлоксацин Enterobacteriaceae (перекрестная резистентность) Enterobacteriaceae (перекрестная резистентность) Ципрофлоксацин > Левофлоксацин > Моксифлоксацин > Офлоксацин P. аeruginosa Ципрофлоксацин >> Левофлоксацин > Офлоксацин P. аeruginosa Ципрофлоксацин >> Левофлоксацин > Офлоксацин

Фторхинолоны Препарат Режим дозирования Суточная доза (мг/сут) Ципрофлоксацин мг 2 – 3 раза в сутки (1600) Офлоксацин 400 мг 2 раза в сутки 800 Пефлоксацин 800 Левофлоксацин мг раза в сутки 1000 Моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки 400

Гликопептиды Ванкомицин Спектр активности: резистентные Гр (+) MRSA, ARE резистентные Гр (+) MRSA, ARE анаэробы (+ Clostridium difficile) анаэробы (+ Clostridium difficile) Недостатки: – –Медленное бактерицидное действие – –Низкие концентрации в тканях, ликворе Субклиническая эффективность (ИЭ) Рецидивы инфекции – –Переносимость и токсичность – –Резистентные энтерококки – –Стафилококки со сниженной чувствительностью Документированный неуспех терапии Режим дозирования: мг/кг/сут, не более 2 г/сут через 12 часов, продолжительность введения не менее 1 часа.

Побочные эффекты Ванкомицина Гипотония Гипотония Анафилаксия Анафилаксия Псевдомембранозный колит Псевдомембранозный колит Кожные реакции Кожные реакции Лекарственная лихорадка Лекарственная лихорадка Флебиты Флебиты Нефротоксичность Нефротоксичность Ототоксичность Ототоксичность Red-neck / red-man syndrome (синдром красной шеи ) Red-neck / red-man syndrome (синдром красной шеи ) Обусловлен выбросом гистамина при быстром введении ванкомицина. Не является показанием для отмены препарата. Профилактика: –Антигистаминные препараты перед введением –Медленное, дробное введение –Использование очищенных препаратов –Коррекция гиповолемии, сердечной недостаточности –Избегать комбинаций с нефро- или ототоксичными препаратами –Желательно мониторирование концентрации в крови

Оксазолидиноны Линезолид Спектр активности: – резистентные Гр (+) в том числе и к Ванкомицину (MRSA, VISA, VRE) – анаэробы (кроме Clostridium difficile) Отличия: –Отсутствует перекрестная резистентность с антибиотиками других групп –Обладает лучшей фармакокинетикой и переносимостью Биодоступность - 100% Биодоступность - 100% Эффективно проникает в ткани Эффективно проникает в ткани Режим дозирования: 600 мг (в/в или внутрь) через 12 ч

Макролиды Streptococcus Streptococcus –Активность высокая –Устойчивость умеренная, но выше чем у пенициллина –Различия между препаратами минимальны и клинически не значимы Chlamydia, Mycoplasma Chlamydia, Mycoplasma –Активность высокая –Различия между препаратами минимальны и клинически не значимы Резистентность не документирована Резистентность не документирована Staphylococcus MS при непереносимости бета-лактамов Staphylococcus MS при непереносимости бета-лактамов Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae –Активность низкая, вероятность достижения эффекта незначительна

Эритромицин vs. современные макролиды ПараметрАзитро КларитроСпиро, Джоза Спектр Эри Эри Эри Спектр Эри Эри Эри Уровень акт-ти Эри Эри Эри Уровень акт-ти Эри Эри Эри Эритро-R штаммы R R S – R Эритро-R штаммы R R S – R Стабильность > Эри > Эри > Эри Стабильность > Эри > Эри > Эри Биодоступность > Эри > Эри > Эри Биодоступность > Эри > Эри > Эри Дозирование 1 кр. 2 кр кр. Дозирование 1 кр. 2 кр кр. Безопасность > Эри > Эри > Эри Безопасность > Эри > Эри > Эри Побочные эффекты макролидовПобочные эффекты макролидов > Кларо > Джоза > Азитро = Спира = Мидеко = Рокситро Эритро > Кларо > Джоза > Азитро = Спира = Мидеко = Рокситро Стимуляция моторики ЖКТ (эритромицин > азитромицин > спирамицин) Гепатит, холестаз (эритромицин) Тромбофлебит при в/в введении Лекарственные взаимодействия

Клиническое применение макролидов Основные показания Тяжелая внебольничная пневмония в комбинации с бета-лактамами (Ц II - III, АКК) Тяжелая внебольничная пневмония в комбинации с бета-лактамами (Ц II - III, АКК) –Эритромицин или –Кларитромицин или –Азитромицин или –Спирамицин Урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз Урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз Легионеллез Легионеллез Эрадикация H.pylori (Клар) Эрадикация H.pylori (Клар) Токсоплазмоз (Спир, Клар, Рокс, Азитро) Токсоплазмоз (Спир, Клар, Рокс, Азитро) Периодонтит (Спирамицин) Периодонтит (Спирамицин) Профилактика эндокардита (при непереносимости пенициллинов) Профилактика эндокардита (при непереносимости пенициллинов) Дифтерия, коклюш Дифтерия, коклюш

Линкозамиды Клиндамицин превосходит Линкомицин по уровню антибактериальной активности и биодоступности Спектр активности: Спектр активности: –Грам(+) (кроме MRSA и энтерококков), –анаэробы (устойчивость Bacteroides spp %) Показания: Показания: –Нетяжелые стафилококковые и стрептококковые инфекции –Некротизирующие инфекции мягких тканей –Инфекции костей и суставов –В сочетании с бета-лактамами при абдоминальных инфекциях и легочных нагноениях (эмпиема, абсцесс)

Тетрациклины Доксициклин превосходит Тетрациклин по биодоступности, длительности действия и переносимости Современное применение ограничено ростом устойчивости микроорганизмов Современное применение ограничено ростом устойчивости микроорганизмов Препараты выбора при хламидийных и микоплазменных инфекциях Препараты выбора при хламидийных и микоплазменных инфекциях В сочетании с бета-лактамами при эмпирической терапии воспалительных заболеваний органов малого таза В сочетании с бета-лактамами при эмпирической терапии воспалительных заболеваний органов малого таза

Метронидазол Спектр активности Анаэробы Helicobacter pylori Простейшие Показания Анаэробная инфекция предполагаемая или подтвержденная: Периоперационная профилактика в абдоминальной хирургии Интраабдоминальные и инфекции органов малого таза Инфекции НДП (аспирац. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого) Инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга) Инфекции полости рта Псевдомембранозный колит Антианаэробной активностью обладают Ингибиторзащищенные пенициллины (Т/К, А/К) КарбапенемыВанкомицинЛинезолидЛинкозаминыМоксифлоксацин

Старые антибиотики Полимиксины (колистин, полимиксин В) Полимиксины (колистин, полимиксин В) Фосфомицин Фосфомицин Ко-тримоксазол Ко-тримоксазол Фузидиевая кислота Фузидиевая кислота