БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ А.Е. Карелов Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом детской анестезиологии и реаниматологии Медицинская академия последипломного образования Санкт-Петербург

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 2 МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ 4 Двухвалентный ион 4 Содержится в ионизированной и в неионизированной формах 4 Наибольшие запасы - в костной ткани 4 Плазменная концентрация ионов кальция зависит от соотношения скорости поступления (1) и элиминации (2):

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 3 МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ (1) парат-гормон, витамин D, белки- транспортеры 4 Высвобождение из клеток (миоцитов, остеоцитов, хондроцитов) 4 Всасывание слизистой кишечника (2) кальцитонин, белки- транспортеры 4 Захват клетками 4 Выведение почками, ЖКТ

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 4 МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ Увеличение проницаемости плазматической мембраны для ионов кальция -- универсальный механизм реакции клетки на раздражение -- приводит к активации кальций- зависимых энзимов и функциональных систем

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 5 Миокардиальное волокно (кальций-зависимая функциональная система)

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 6 СОКРАТИТЕЛЬНЫЕ БЕЛКИ

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 7 СХЕМАТИЧЕСКОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ СОКРАЩЕНИЯ покой сокращение

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 8 ТРАНСМЕМБРАННЫЙ ПЕРЕНОС [Са ++ ] Перенос ионов кальция через мембрану может быть обусловлен: 4 градиентом концентраций 4 активным транспортом с затратами энергии: –индивидуальный –кооперированный

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 9 РЕГУЛЯЦИЯ ТОКА КАЛЬЦИЯ ВНУТРЬ КЛЕТКИ ПО Са ++ - КАНАЛАМ Рецептор-зависимый кальциевый ток Потенциал-зависимый кальциевый ток ПОЛЯРИЗАЦИЯ ДЕПОЛЯРИЗАЦИЯ Са ++ закрыты открыты неактивны открыты активны

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 10 Са ++ -Na + -насос Митохондрии Са ++ -связывающие протеины Саркоплазматический ретикулум Ca ++ -АТФаза МЕХАНИЗМЫ ЭВАКУАЦИИ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ ИЗ ЦИТОЗОЛЯ

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 11 КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ 4 Имеют 4 гомологичных домена 4 Обладают 6 трансмембранными сегментами 4 Кодируются 10 генами 4 Схожи с натриевыми

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 12 СХЕМАТИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА Са ++ -КАНАЛОВ Состоят из 5 субъединиц

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 13 СХЕМА СТРУКТУРЫ 1 -СУБЪЕДИНИЦЫ потенциал- чувствительный локус взаимодействия возбуждения и сокращения локус инактивации локус активации локус селективности

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 14 КЛАССИФИКАЦИЯ Са ++ -КАНАЛОВ 4 N-тип 4 P/Q-тип 4 R-тип 4 T-тип 4 L-тип

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 15 N- и P/Q-ТИПЫ Са ++ -КАНАЛОВ 4 Активируются высоко-амплитудным потенциалом действия 4 Располагаются на пресинаптической терминали 4 Играют роль только в модуляции высвобождения медиаторов в синаптическую щель

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 16 N- и P/Q-ТИПЫ Са ++ -КАНАЛОВ Постсинаптическая мембрана Ca 2+

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 17 R-ТИП Са ++ -КАНАЛОВ 4 Активируются высоко-амплитудным потенциалом действия

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 18 T-ТИП Са ++ -КАНАЛОВ 4 Активируются низко-амплитудным потенциалом действия 4 Обеспечивает медленный ток кальция 4 Является ключевым каналом для процесса спонтанной ритмической деполяризации клеток водителя ритма 4 Обильно представлены в клетках синусного узла

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 19 L-ТИП Са ++ -КАНАЛОВ 4 Активируются высоко-амплитудным потенциалом действия 4 Обеспечивает медленный ток кальция

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 20 L-ТИП Са ++ -КАНАЛОВ 4 Располагается на всех клетках и обусловливает: –активацию кальций-опосредованных процессов –активацию кальций-зависимых энзимов

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 21 L-ТИП Са ++ -КАНАЛОВ Клетки быстрого ответа (сокращающиеся миоциты) L-тип Ca 2+ Клетки медленного ответа (клетки синусного и АВ- узлов) T-тип Ca 2+

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 22 Са ++- БЛОКАТОРЫ: ОСНОВЫ КЛАССИФИКАЦИИ 4 Различия в химической структуре 4 Различия в тканевой специфичности

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 23 КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ 4 Неорганические антагонисты 4 Фенилалкиламины 4 Бензодиазепины 4 Дигидропиридины

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 24 (!) НЕОРГАНИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ Ионы магния МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: замещение ионов кальция ионами магния, что нарушает развитие всех кальций- зависимых процессов

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 25 ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ 4 Верапамил

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 26 БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ 4 Дилтиазем

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 27 ДИГИДРОПИРИДИНЫ 4 Нифедипин 4 Амлодипин 4 Фелодипин 4 Нимодипин 4 Никардипин 4 Исрадипин 4 Нитрендипин 4 Нисолдипин 4 Лацидипин

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 28 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Блокирование открытия медленных кальциевых каналов (L-типа), которые располагаются в сино-атриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 29 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Ингибирование поступления ионов кальция в клетку через эти каналы, что снижает скорость спонтанной и стимулированной деполяризации и проведения по проводящим путям и интенсивность превращения связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая способность миокарда развивать механическое напряжение

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 30 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (!) ЯВЛЯЮТСЯ АНТАГОНИСТАМИ ВСЕХ ИНОТРОПОВ И ВАЗОПРЕССОРОВ

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 31 ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ 4 Сокращающиеся кардиомиоциты 4 Клетки проводящей системы сердца 4 Сосудистая стенка 4 Клетки гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, скелетной мускулатуры, нейроны относительно нечувствительны к антагонистам кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 32 ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 33 ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 34 КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ 4 Кардиотропные –отрицательный батмотропный –отрицательный дромотропный –отрицательный хронотропный –отрицательный инотропный –положительный люзитропный 4 Антиаритмический

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 35 СНИЖЕНИЕ ЧСС Механизм: снижение автоматизма синусного узла, т.е. скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 36 ЗАМЕДЛЕНИЕ ПРОВОДИМОСТИ Снижение АВ-проводимости и удлинение период рефрактерности. Замедление проводимости в антеградном направлении

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 37

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 38 СНИЖЕНИЕ СОКРАТИМОСТИ Механизм: снижение тока ионов кальция в кардиомиоциты уменьшает их функциональную активность

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 39 УЛУЧШЕНИЕ ЛЮЗИТРОПНОСТИ Механизмы: 1) предотвращение и уменьшение накопления кальция в кардиомиоцитах, которое развивается в результате возникновения несоответствия между потребностью и доставкой кислорода кардиомиоцитам 2) уменьшение миокардиального напряжения

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 40 СНИЖЕНИЕ СЕРДЕЧНОГО ВЫБРОСА Механизмы: этот эффект развивается в результате снижения ЧСС и сократимости

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 41 КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ 4 Вазодилатирующий –гипотензивный –антиспастический –антиангинальный –диуретический

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 42 СТИМУЛЯЦИЯ ВАЗОДИЛАТАЦИИ Механизмы: снижение тока ионов кальция в клетку препятствует как инициации процесса сокращения, так и поддержания последнего

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 43 ГИПОТЕНЗИВНАЯ АКТИВНОСТЬ Механизмы: 1) снижение сердечного выброса 2) стимуляция вазодилатации

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 44 СНИЖЕНИЕ ПОТРЕБНОСТИ МИОКАРДА В КИСЛОРОДЕ Механизмы: 1) за счет снижения ЧСС 2) за счет снижения сократимости 3) за счет снижения постнагрузки

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 45 АНТИАНГИНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СВЯЗАНА С ЛИКВИДАЦИЕЙ НЕСООТВЕТСТВИЯ МЕЖДУ ПОТРЕБНОСТЬЮ И ДОСТАВКОЙ КИСЛОРОДА КАРДИОМИОЦИТАМ

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 46 СТИМУЛЯЦИЯ ДИУРЕЗА НЕФРОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ Механизм связан с нивелированием констрикторных влияний на приносящие артериолы клубочков, дилатацией артериол и увеличением клубочковой фильтрации

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 47 КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ 4 Антиагрегационный 4 Бронходилатирующий 4 Антиреперфузионный 4 Антиатерогенный 4 Противовспалительный

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 48 СУПРЕССИЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ Ингибируют кальций-зависимую активацию агрегации

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 49 БРОНХОДИЛАТАЦИЯ Ингибируют остро-динамический компонент бронхообструкции за счет снижения тонуса гладких мышц бронхов

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 50 АНТИРЕПЕРФУЗИОННЫЙ ЭФФЕКТ Замедляют процессы накопления ионов кальция и перегрузки ими цитозоля

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 51 АНТИАТЕРОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ Механизмы: 1) снижение адгезии моноцитов и агрегации тромбоцитов 2) ингибирование пролиферации и миграции гранулоцитов 3) снижение депонирования эфиров холестерина 5) снижение секреции факторов роста и супероксида 7) торможение синтеза коллагена

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 52 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬ- НЫЙ ЭФФЕКТ Механизмы: 1) ингибирование пролиферации и миграции гранулоцитов 2) ингибирование экзоцитоза (дегрануляции)

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 53 ЭЛИМИНАЦИЯ Исключительно почками: 4 Верапамил 4 Дилтиазем 4 Амлодипин 4 Нифедипин

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 54 ЭЛИМИНАЦИЯ В большей степени почками: 4 Исрадипин 4 Никардипин 4 Нимодипин 4 Нитрендипин В большей степени ЖКТ: 4 Лацидипин

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 55 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ 4 Триггерное действие на ренин- ангиотензин-альдостероновую и симпато-адреналовую системы 4 Тахикардия 4 Головная боль 4 Претибиальные отеки

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 56 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 4 Взаимоусиливают гипотензивный эффект других препаратов 4 Взаимоусиливают замедление проводимости по проводящим путям миокарда другими препаратами

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 57 ПОКАЗАНИЯ 4 Артериальная гипертензия 4 Нарушения сердечного ритма –Суправентрикулярная экстрасистолия –Суправентрикулярная тахикардия –Мерцательная аритмия 4 ИБС 4 Гипертензия малого круга кровообращения

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 58 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 4 Синдром короткого PQ 4 Артериальная гипотензия 4 Синдром слабости синусного узла 4 Блокады АВ-соединения 4 Беременность 4 Кормление грудью

Блокаторы кальциевых каналов // А.Е. Карелов, МАПО, Санкт- Петербург 59 БЛОКАТОРЫ Са ++ КАНАЛОВ И АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ 4 Для в/венного применения подходят: 4 верапамил 4 дилтиазем 4 нифедипин 4 нимодипин

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ А.Е. Карелов Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом детской анестезиологии и реаниматологии Медицинская академия последипломного образования Санкт-Петербург