WHO Prequalification Programme June 2007 Семинар-тренинг по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации. Гостиница Братислава Ул. Малышко, 1 Киев, Украина Даты: с 25 по 27 июня 2007 года Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость

WHO Prequalification Programme June 2007 Семинар-тренинг по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации. Справочники ВОЗ: Оценка исследований по биоэквивалентности (фармакокинетические in vivo) Опыт программы преквалификации Докладчик: Доктор. Я. Велинк Старший специалист по фармакокинетике Совет оценки лекарственных средств, Нидерладны Консультант ВОЗ Справочники ВОЗ: Оценка исследований по биоэквивалентности (фармакокинетические in vivo) Опыт программы преквалификации Докладчик: Доктор. Я. Велинк Старший специалист по фармакокинетике Совет оценки лекарственных средств, Нидерладны Консультант ВОЗ

WHO Prequalification Programme June 2007 Справочники

WHO Prequalification Programme June * Комментарий для заявителей относительно выбора препарата сравнения для проекта по преквалификации * Справочник по генерикам - Приложение 7 (многоисточниковые (генерики) лекарственные средства: справочники по регистрационным требованиям для установления взаимозаменяемости) - Приложение 11 (Справочник по выбору препарата сравнения для оценки эквивалентности взаимозаменяемых многоисточниковых лекарственных средств (генериков) * Комментарий для заявителей относительно выбора препарата сравнения для проекта по преквалификации * Справочник по генерикам - Приложение 7 (многоисточниковые (генерики) лекарственные средства: справочники по регистрационным требованиям для установления взаимозаменяемости) - Приложение 11 (Справочник по выбору препарата сравнения для оценки эквивалентности взаимозаменяемых многоисточниковых лекарственных средств (генериков) Справочники

WHO Prequalification Programme June 2007 Coпоставимость Одинаковая фармацевтическая форма; Необходимы исследования биоэквивалентности

WHO Prequalification Programme June 2007 Другая фармацевтическая форма; Нет только регистрации по биоэквивалентности Coпоставимость

WHO Prequalification Programme June 2007 Почти одинаковые; Нет необходимости в исследованиях по биоэквивалентности Coпоставимость

WHO Prequalification Programme June 2007 Биоэквивалентность Биодоступность Фармацевтический эквивалент Фармацевтические альтернативы Coпоставимость

WHO Prequalification Programme June 2007 Биоэквивалентность Контрольный Анализируемый Фармацевтически эквивалентные лексредства Возможные отличия Размер частиц лекарственного средства,.. Вспомогательные вещества Производственный процесс Оборудование Место производства Объем серии…. Документы по биоэквивалентности = Терапевтическая эквивалентность (Примечание: Как правило одинаковые требования к растворению)

WHO Prequalification Programme June 2007 Биоэквивалентность Растворение, растворимость и кишечная проницаемость это три главных фактора от которых зависит степень и скорость впитывания лекарственного средства стабильного в желудочно-кишечном тракте ВРЕМЯ (в часах) Объем жидкости pH гидродинамика поверхностное напряжение прочее ….

WHO Prequalification Programme June 2007 Биоэквивалентность БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ критерии приемлемости: сравнительная скорость и степень впитывания: 90% доверительного интервала для контрольного/анализируемого для C max максимального значения кривой и AUC площадь под кривой в пределах 80 – 125% фармацевтическая эквивалентность методы: в принципе сравнительная фармакокинетика; в некоторых случаях фармакодинамические, клинические или исследования ин витро таблетки и капсулы быстрого высвобождения считаются одинаковой фармацевтической формой

WHO Prequalification Programme June 2007 контр СОЕДИНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ клинич. серия общ. серия измененная серия увеличить масштаб отклонения контранализ утверждение оригинального утверждение генерика приемлемые отклонения оригинальное лекарственное средство генерики биоэкв. серияобщ. серия измененная серия анализ контр анализ увеличить масштаботклонения приемлемые отклонения контр Биоэквивалентность

WHO Prequalification Programme June 2007 Оценка Оценка досье лекарственных средств т е качества, требования, фармразработка, биоэквивалентность и тд. –группы профессионалов государственных органов регулирования лекарственных средств из разных стран: Канады, Дании, Финляндии, Франции, Германии, Венгрии, Испании, ЮАР, Швеции, Нидерландов, Швейцарии, Танзании, Зимбабве... –Неделя оценки в Копенгагене Около 15 специалистов собирались вместе на недельные заседания минимум раз в два месяца в UNICEF в Копенгагене

WHO Prequalification Programme June 2007 Проявление интереса к: Препаратам от ВИЧ /СПИД Антималярийным и противотуберкулезным средствам Репродуктивному здоровью Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Препараты против ВИЧ/СПИДа: Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы –Зидовудин, Диданозин, Ламивудин, Абакавир, Ставудин, Тенофовир, тд. Не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы –Невирапин, Эфавиренц Ингибиторы протеазы –Ампренавир, Саквинавир, Ритонавир, Лопинавир, Нельфинавир, Индинавир Прочие анти-инфекционные лекарства: антибактериальные, антигрибковые, антипротозойные, прочиеп антивирусные, противораковые лекарства Оценка

WHO Prequalification Programme June : примерно 280 проявлений интереса к 34 файлам об инъекционных растворах не требующих исследований биоэквивалентности 222 файлам о таблетках /капсулах /пероральных суспензиях требующих исследований биоэквивалентности 19 подач для пероральных растворов около 80 лексредств на данный момент оказались приемлемыми …… …… ……. Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Обновления на июнь 2007 года: примерно 3 инъекционных раствора 399 проявлений интереса (+ 119) примерно 13 пероральных раствора примерно 104 таблетки/капсулы Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Обновления на июнь 2007 года: примерно 75 приняли из дополнительных 119 подач дополнительную информацию запросили примерно по 24 позициям примерно 5 отбраковано 12 оригинальных лексредств Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Обновления на июнь 2007 года: 146 приняли Из общего числа 399 подач по 29 запросили дополнительную информацию 20 отбраковано 175 отменили/отозвали все преквалификационные фармингредиенты от компаний занимающихся оригинальнальными разработками Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Итоговые подачи противотуберкулезных лексредств 2-FDC (рифамп, исониазид) Пиразинамид Этамбутол Исониазид 4-FDC (Риф, исон, пираз, этам) Рифампицин 3-FDC 2-FDC (рифамп, исониазид) Пиразинамид Этамбутол Исониазид 4-FDC (Риф, исон, пираз, этам) Рифампицин 3-FDC Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Пиразинамид: (21 подач, 2 преквалификации, 3 отбраковано, 2 длятся, 14 отменено) По 14 лекарствам не поданы исследования Биоэквивалентности (БЭ) По 3 подана БЭ, но с крупными недостатками по всем параметрам (отчеты, контрольное лекарство) Только 3 исследования БЭ (по 4 лекарствам) были приняты -> 2e лекарств преквалификации Пиразинамид: (21 подач, 2 преквалификации, 3 отбраковано, 2 длятся, 14 отменено) По 14 лекарствам не поданы исследования Биоэквивалентности (БЭ) По 3 подана БЭ, но с крупными недостатками по всем параметрам (отчеты, контрольное лекарство) Только 3 исследования БЭ (по 4 лекарствам) были приняты -> 2e лекарств преквалификации Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Итог по антималярийным лекарственным средствам (Всего=34) Оценка Моно –Артеметер в/м инъекц. –Артеметер вн. –Артесунат вн. 50mg –Артесунат вн. 100 mg –Артесунат вн. 200 mg –Артесунат ректсльный –Артесунат в/в инъекц. –Дигидроартемиссин вн. –Амодиаквмн

WHO Prequalification Programme June 2007 Сочетания на основе Артемизинина –Артесунат / + Амодиахин –Артесунат / + Мефлохин –Артесунат + S/Пириметамин –Артесунат / + Сульфаметоксипиразин/P –Артеметер /Люмефантрин –DHA/ + Пиперахин –Моно+ Комби Всего=16 Всего=50 Оценка Итог по антималярийным лекарственным средствам

WHO Prequalification Programme June 2007 Всего подач моно + комби: Преквалификация: Отменено: Активны : –(в том числе отбракованные подачи с новыми данными) Все пять лекарств на преквалификацииоригинальные лекарства (испытания на клиническом этапе III (контролируемые) проводятся с самим изделием для демонстрации прямой эффективности /безопасности ; также присутствуют фармакокинетические исследования) Всего= Оценка Итог по антималярийным лекарственным средствам

WHO Prequalification Programme June 2007 Итог по антималярийным лекарственным средствамс Оценка

WHO Prequalification Programme June 2007 Недостатки Общие: без подачи био исследований недостаточные клинические данные анализируемое и контрольное лексредство вышли на 90% за пределы доверительного интервала неадекватный метод валидации биоанализа без подачи анализа на растворимость проект исследований посторонние значения Надлежащая лабораторная/клиническая практика

WHO Prequalification Programme June 2007 Примеры Надлежащая лабораторная /клиническая практика:

WHO Prequalification Programme June 2007 Надлежащая лабораторная /клиническая практика: Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Исключение субъектов: - количество субъектов: 36 - использовано в статистическом анализе: 35 - причина: низкие уровни плазмы с лексредством у одного субъекта рассчитано 90% доверительного интервала : AUC 0-t 0.83 – 1.07 C max 0.82 – 1.04 (AUC площадь под кривой С – макс значение кривой) Вывод: Биоэквивалентны! Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Исключение субъектов: - количество субъектов: 36 - использовано в статистическом анализе: 36 рассчитано 90% доверительного интервала : AUC 0-t 0.76 – 1.03 C max 0.79 – 1.02 (AUC площадь под кривой С – макс значение кривой) Вывод: Небиоэквивалентны! Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 проект исследований: после еды/натощак Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 после еды /натощак: натощак: после еды: Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Время отбора проб крови : Адекватное время отбора проб и период. - надежные расчеты Cmax (макс значение кривой) - надежные расчеты степени впитывания (AUC) (площадь под кривой) AUC 0-t / AUC inf > 80% Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Время отбора проб крови: Лексредства: данные из литературы по времени t max 2 – 7 часов Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Время отбора проб крови: Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Аналитический метод : - Предел количественного выражения : 10 ng/мл, период отбора проб 96 часов - AUC 0-t : 639 +/- 258 ng.ч/мл; AUC inf : /- 379 ng.ч/мл - C max : 31 +/- 14 ng/мл Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Аналитический метод: Стабильность : Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Фармакокинетические данные: Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Статистический анализ : -Первоначальный или продукт обмена? Первоначальный обычно используется как пример степени впитывания. продукт обмена: 90% довер. интервала AUC и C max в пределах 80 – 125% но первоначальный..! Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Статистический анализ: - количество субъектов: 24 - использовано в статистическом анализе: 24 - непараметрические анализы - причина: ненормальное распределение Рассчитано 90% довер интервала: AUC inf 0.98 – 1.23 C max 0.99 – 1.24 (AUC площадь под кривой С – макс значение кривой) Вывод: Биоэквивалентны! Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Статистический анализ: Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Статистический анализ: Хотелось бы объяснить присутствие посторонних значений. Без основательного объяснения сложно распознать следующие возможности: - что данный эффект характерен для контрольной капсулы - что данный эффект характерен для анализируемой капсулы - что данный эффект случаен, неожиданно возникает, как в анализируемой так и в контрольной капсуле а может и в обоих. Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Статистический анализ: - количество субъектов: 24 - использовано в статистическом анализе: 24 - параметрические анализы !!!!!!!!!! - причина: обнаружение посторонних значений считается неприемлемым рассчитанный 90% довер. интервал: AUC 0-t 0.98 – 1.23 C max 1.01 – 1.38 Вывод: Небиоэквивалентны! Непараметрические анализы считаются неприемылемыми! (AUC площадь под кривой С – макс значение кривой) Примеры

WHO Prequalification Programme June 2007 Благодарю за внимание