WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Семинар-тренинг Тесты растворения, взаимозаменяемость лекарственных средств и система биофармацевтической классификации Гостиница «Братислава» Киев, Украина 25 – 27 июня 2007 Многоисточниковые (генерические) лекарственные средства и их взаимозаменяемость

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Препараты-генерики многоисточникового происхождения и взаимозаменяемость Сравнение характеристик, биовейверы на основе системы биофармацевтической классификации Винод П. Шах, кандидат наук Ученый секретарь Международная Фармацевтическая Федерация North Potomac, MD 20878, USA

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Задачи органов государственного регулирования Обеспечить присутствие на рынке БЕЗОПАСНЫХ и ЭФФЕКТИВНЫХ лекарственных средств и доступ населения к ним

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 План Определения Сравнение характеристик Биовейвер Система биофармацевтической классификации (СБК) Условия для проведения анализов на растворимость для биовейвера Выводы

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биовейвер на основе системы биофармацевтической классификации Биовейвер на основе соображений растворимости и проницаемости активного фармацевтического вещества, а также схожести характеристик растворимости препаратов множественных источников происхождения (анализируемых) и препаратов-компараторов (контрольных) при уровне pH среды 1.2, 4,5 и 6,8. Источник: Серия технических отчетов ВОЗ, 937, 2006г., Страницы:

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биовейвер на основе системы биофармацевтической классификации Когда получается, то анализ in vitro и биовейверы на основе биофармклассификации для лекарственных средств немедленного высвобождения могут обеспечить эквивалентность между препаратами многоисточникового происхождения и препаратами сравнения

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Анализы на эквивалентность Такой анализ устанавливает эквивалентность между препаратом многоисточникового происхождения (анализируемым) и препаратом сравнения (контрольным), используя методы как in vivo, так и vitro. Источник: Серия техотчетов ВОЗ, 937, 2006 год, Страницы:

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Сравнение характеристик растворимости

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Сравнение характеристик растворения Похожи ли эти характеристики?

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Сравнение характеристик растворения - R1 и T1 (контрольный и анализируемый) представляют совокупные %, растворенные по всем отрезкам временной выборки -f1 пропорционально средней разнице между двух характеристик (фактор разницы) - f2 обратно пропорционально средней квадратной разнице между двух характеристик и отвечает за измерение близости между двух характеристик (фактор схожести)

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Сравнение характеристик растворения где - Log = логарифм к корню из 10 - n = количество временных выборок - Є = совокупность по всем отрезкам временной выборки - R1 = растворение во временном отрезке t контрольного препарата (серия до изменений) - T1 = растворение во временном отрезке t анализируемого препарата (серия после изменений) Факторы схожести

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Сравнение характеристик растворимости Государственные инспекторы всегда интересуются, насколько похожи обе кривые и поэтому сравнение f 2 всегда находилось под пристальным вниманием в правилах органов госрегулирования. Когда обе характеристики совпадают, тогда f 2 = 100. Средняя разница в 10% по всем измеренным временным точкам заканчивается значением 50 для f 2. FDA даже ввела госстандарт значения f 2 от 50 до 100 для указания схожести двух характеристик растворимости.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Сравнение характеристик растворения Пример независимого анализа Фактор схожести Фактор схожести, f 2 Cредняя разница между контрольной и анализируемой кривой Средняя разница Фактор схожести

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Сравнение характеристик растворимости Для каждого установления характеристик необходимо использовать минимум 12 единиц. Для использования усредненных данных растворимости, процентное выражение % кривой на ранних стадиях не должно превышать 20%, а в других временных отрезках не должно быть больше 10%. Измерения растворимости по двум препаратам (анализируемого и контрольного, до и после иземенений, две дозы) следует проводить в одинаковых аналитических условиях. Временные отрезки растворимости по обоим характеристикам должны совпадать, например, для препаратов немедленного высвобождения - 15, 30, 45 и 60 минут, для препаратов длительного высвобождения - 1, 2, 3, 5 и 8 часов. Посколько значения f 2 чутко реагируют на число временных отрезков растворимости, следует расссматривать лишь одно измерение после 85%-го растворения препарата.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Сравнение характеристик растворимости Для препаратов, которые быстро растворяются, то есть на 85% за 15 минут и меньше, нет необходимости сравнивать характеристики. Значение f 2 в 50 или выше обеспечивает одинаковость или эквивалентность двух кривых и таким образом воздействие обоих препаратов. В случаях, когда регистрируется высокая вариабельность, или статистическое метрическое значение f 2 есть желательным, можно использовать существующий подход для расчетов доверительного интервала.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 СБК Система биофармацевтической классификации Система биофармклассификации (СБК)

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 В основе правил FDA по отраслевому вейверу для биодоступности и биоэквивалентности ин виво для твердых пероральных дозированных форм с немедленным высвобождением лежит система биофармацевтической классификации HHS, US FDA, 2000 ( Система биофармклассификации (СБК)

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Система биофармклассификации (СБК) СБК это сборник научных правил классификации лекарственных субстанций на основе их характеристик водорастворимости и желудочной проницаемости. В сочетании с растворимостью лекарственного средства СБК рассматривает три основополагающих фактора, которые управляют коэффициентом и степенью впитывания твердых пероральных дозированных форм немедленного высвобождения: растворимость, растворение и желудочная проницаемость. Правила СБК: для препаратов немедленного высвобождения, лекарственные препараты Non Narrow Therapeutic Index

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Система биофармклассификации (СБК) Проницаемость: Peff ( x10-4 ) см/сек Класс I: ВР/ВВ Класс II:НР/ВВ Класс III: ВР/НВ Класс IV: НР/НВ Требуется объем водяного буфера для растворения сильнейшей дозы на единицу, обеспечить pH 1-8

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Лекарственная субстанция Растворимость Проницаемость Высокая Лекарственное средство Растворение Очень быстро Низкая Быстро Медленно Система биофармклассификации (СБК)

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биовейвер на основе СБК Биовейвер на основе соображений растворимости и проницаемости активного фармацевтического вещества, а также схожести характеристик растворимости препаратов многоисточникового происхождения (анализируемых) и препаратов сравнения (контрольных) при уровне pH 1.2, 4.5 и среде 6.8. Источник: Серия техотчетов ВОЗ, 937, 2006 год, Страницы:

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Анализы на эквивалентность Такой анализ устанавливает эквивалентность между препаратом множественных источников происхождения (анализируемым) и препаратом- компаратором (контрольным), используя методы как in vivo, так и in vitro. Источник: Серия техотчетов ВОЗ, 937, 2006 год, Страницы:

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Анализ на растворение Анализ на растворение in vitro для контроля качества Порядок проведения анализов на растворимость, приведенный в фармакопее, как правило сводится к анализу на растворимость с одним временным отрезком для препаратов немедленного высвобождения, а также 3-х или более временных отрезков в анализе на растворимость для препаратов с измененным высвобождением. Анализ на эквивалентность in vitro Анализ на эквивалентность ин витро представляет из себя анализ на растворимость, куда входит сравнение характеристик растворимости препарата множественных источников происхождения и препарата- компаратора в трех средах: pH 1.2, 4.5 и 6.8.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Анализ на растворение Анализ на растворение для контроля качества – это как правило компендиальный анализ с единым отрезком времени для дежурных проверок свойств серий препаратов. Анализ эквивалентности на растворение (BE) = анализ на растворение для контроля качества + дополнительные анализы на растворение

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 ВОЗ Многоисточниковые лекарственные средства (генерики): Правила к требованиям регистрации для установления взаимозаменяемости Серия техотчетов ВОЗ, 937, 2006 год, Страницы:

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Анализ на растворение (BCS) Многоисточниковый препарат (анализируемый) и препарат сравнения (контрольный) - Лопастный метод при 75 вращений в минуту или Корзиночный метод при 100 вращений в минуту -Характеристики растворения в pH 1.2, 4.5 и Схожесть f2 50

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Характеристики растворения - результаты анализов Очень быстрое растворение – 85% за 15 минут Быстрое растворение – 85% за 30 минут Медленное растворение – больше 30 минут для 85% растворения Для биовейверов препараты как многоисточникового происхождения, так и препараты сравнения должны иметь сходные характеристики растворимости во всех 3 средах – pH 1.2, 4.5 и 6.8

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биовейверы на основе СБК* BCS Класс 1: ВР/ВП - Очень быстрое растворение или быстрое растворение в pH 1.2, 4.5 и 6.8 BCS Класс 2: НР/ВП/Слабые кислоты - Быстрое растворение в pH 6.8 и похожие характеристики растворения в pH 1.2, 4.5 и 6.8 BCS Класс 3: ВР/НП/ Очень быстрое растворение - не содержит таких активных веществ, которые могли бы повлиять на изменение моторики ЖКТ и/или всасывание Для биовейверов как анализируемые препараты (многоисточникового происхождения) так и контрольные препараты (компараторы) должны иметь сходные характеристики растворения (f 2 ) во всех 3-х средах *Источник: Серия техотчетов ВОЗ, 937, 2006 год, Приложение 7: страницы: и Приложение 8: страницы

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биовейверы на основе СБК* Хорошо установленные вспомогательные вещества Вспомогательные вещества НЕ должны влиять на изменение моторики ЖКТ и на кинетику всасывания препарата –Вспомогательные вещества также находятся в компараторах либо –Вспомогательные вещества находятся в ряде других лекарственных средств, которые имеют регистрацию в странах-членах ICH в объеме, обычном для дозированной формы база данных FDA по неактивным веществам * Источник: Серия техотчетов ВОЗ 937, 2006 год. Приложение 7, страницы

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биовейверы на основе СБК* Анализ рисков: –Риск принять бионеэквивалентное лекарственное средство и –Терапевтические последствия бионеэквивалентного лекарственного средства * Источник: Серия техотчетов ВОЗ 937, 2006 год. Приложение 7, страницы

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Выводы Принципы СБК обеспечивают взвешенный подход к проведению анализов и подтверждению качества лекарственных средств. Заявки по классам 2 и 3 СБК очень требовательны, но в то же время обеспечивают возможность уменьшения нагрузки на регуляторные органы в сочетании с научной обоснованностью. СБК также обеспечивает возможности предусмотреть расположение, транспортировку, всасывание и выведение лекарственного средства.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Серия техотчетов ВОЗ Экспертный комитет ВОЗ, который занимается требованиями к фармпрепаратам, сороковой отчет Серии техотчетов ВОЗ 937, 2006 год - Приложение 7. Фармпрепараты многоисточникового происхождения (генерики): правила по требованиям регистрации для установления взаимозаменяемости, страницы Приложение 8. Предложение отказаться от требований биоэквивалентности in vivo по Примерному перечню основных лекарств ВОЗ немедленного высвобождения, твердые пероральные лекарственные формы, страницы

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Благодарю за внимание