WHO Prequalification Programme June 2007 Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации. Гостиница Братислава Ул. Малышко, 1 Киев, Украина июня 2007 Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость

WHO Prequalification Programme June 2007 Фармразработка Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS) Докладчик: Марк Линденберг Отдел аналитических разработок (PTDF-A) F. Hoffmann-La Roche Ltd. Базель, Швейцария Имейл: Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS) Докладчик: Марк Линденберг Отдел аналитических разработок (PTDF-A) F. Hoffmann-La Roche Ltd. Базель, Швейцария Имейл:

WHO Prequalification Programme June 2007 Что означает система биофармклассификации (СБК)? Система биофармацевтической классификации Класс I Высокая степень растворимости Высокая степень проницаемости Класс II Низкая степень растворимости Высокая степень проницаемости Класс III Высокая степень растворимости Низкая степень проницаемости Класс IV Низкая степень растворимости Низкая степень проницаемости

WHO Prequalification Programme June 2007 Критерии высокой степени растворимости по FDA Наибольшая единичная доза, разделенная на растворимость соединения в диапазоне pH от 1 до 7.5 при 37°C

WHO Prequalification Programme June 2007 Критерии высокой степени проницаемости по FDA Проницаемость > 90% высокая степень проницаемости Измеряется на людях, животных или подходящих клеточных линиях (клетки Caco II) Определение на уровне клеток Caco II применимо только к субстанциям, которые характеризуются пассивным впитыванием Требуется обучающий набор для валидации клеточных экспериментов

WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейвер - FDA Утверждение изменений при масштабировании и пострегистрационных изменениях (SUPAC) в препарате генерике только на основе анализов «in vitro» Для этого требуется: Соединение класса I Растворять до >85% на протяжение 30 минут в среде, которая воспроизводит физиологические характеристики pH (pH 1.2 – 50 вращений в минуту лопастным методом 100 вращений в минуту корзиночным методом Без добавления лецитина, желчных солей или энзимов

WHO Prequalification Programme June 2007 Система биофармклассификации «СБК» – Классификация ВОЗ Отличия от требований FDA: Определение растворимости при pH 1.2 – 6.8 Проницаемость > 85 % приводит к классификации с высокой степенью проницаемости Биовейвер: соединения класса III подпадают под биовейвер, если они растворяются на протяжение 15 минут в буферной среде pH 1.2 –6.8 (75 вращений в минуту) Биовейвер: Кислоты класса II с коэффициентом растворяемость : растворимость D:S 85 % при растворении на протяжение 30 минут при pH 6.8 (75 оборотов в минуту)

WHO Prequalification Programme June 2007 Перечень основных лекарственных средств (EML) ВОЗ Минимальные потребности в медикаментах для элементарного функционирования системы здоровья (основной список) Дополнительный список содержит лекарственные средства, которые требуют специализированного оборудования (например для мониторинга) или узкоспециализированного обучения Отбор происходит по критериям уместности, безопасности и рентабельности Последнюю версию можно сгрузить с :

WHO Prequalification Programme June 2007 Методы Поиск подходящей библиографии о растворимости и проницаемости Недостающая или отсутствующая информация о растворимости дополнялась экспериментальным путем

WHO Prequalification Programme June 2007 Определение растворения: Источники Литература: Martindale, Merck Index, Florey`s Analytical Drug Profiles,… Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например на водной основе, растворимость…) Эксперименты: Метод встряхивания полной колбы

WHO Prequalification Programme June 2007 Определение растворения: Эксперименты Чрезмерное количество вещества взвешивается в сосуде (ожидания растворимости в 2-3 раза) Добавляется точное количество буферной среды Необходимо поставить на орбитальный встряхиватель и задать определенное время при 37°C Измерить концентрацию на конкретных временных отрезках Обеспечить отсутствие распада либо его выявление с помощью аналитического метода

WHO Prequalification Programme June 2007 Определение растворения: Проблемы с данными в литературе Анализы на растворимость проводятся только в воде Анализы на растворимость проводятся только при комнатной температуре Анализируется только одно значение pH Оставалось ли значение pH неизменным на протяжение всего эксперимента? Измерения значений pH производились в буферной среде или только корректировались добавлением кислоты или основы?

WHO Prequalification Programme June 2007 Определение растворимости: Схема последовательности Низкая степень растворимости Определение растворимости экспериментальным путем Зависимость от коэффициента растворимость : растворяемость D:S и значения pKa предполагается «высокая» степень растворимости Растворимость воспринимается неясной да нет Коэффициент растворимость : растворяемость D:S выше 250 мл при любом значении pH (1-7.5) на основе литературных данных? Коэффициент растворимость : растворяемость D:S < 250 ml в pH 1–7.5 при 37 °C ->высокая растворимость Потенциально «высокая» степень растворимости

WHO Prequalification Programme June 2007 Определение проницаемости: Источники Литература: Martindale (Мартиндейл), Merck Index (Индекс Мерка), Florey`s Analytical Drug Profiles (Аналитические характеристики лекарственных средств по Флоури),… Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например проницаемость, биодоступность…)

WHO Prequalification Programme June 2007 Установление данных о проницаемости из литературы Всегда отдавалось предпочтение данным о проницаемости на людях Информация о клетках Caco II использовалась лишь как дополнительное подтверждение Использовались только данные о животных, если не удавалось найти больше никакой информации Данные, воспроизведенные компьютером, (препятствие clogP...) не использовались, поскольку FDA теперь не принимает эти данные для решений по биовейверу

WHO Prequalification Programme June 2007 Данные проницаемости на людях Исследования биодоступности Извлечение мочи Радиоактивно отмеченные вещества Перфузионные исследования на людях

WHO Prequalification Programme June 2007 Данные проницаемости на людях Исследования биодоступности демонстрируют абсолютную биодоступность > 90% Извлечение мочи из соединения и продуктов обмена > 90 % Перфузионные исследования на людях как раз и обеспечили данные проницаемости Благодаря полученной информации удалось создать надежную классификацию

WHO Prequalification Programme June 2007 Данные проницаемости на людях - проблемы Биодоступность ниже 90 % Возможные причины: Распад в желудочно-кишечном тракте Первый проходной эффект Биодоступность, ограниченная растворимостью Низкая всасываемость

WHO Prequalification Programme June 2007 Данные проницаемости на людях - проблемы Извлечение мочи ниже 90 % Возможные причины: Желчные выделения Биодоступность, ограниченная растворимостью Низкая впитываемость Не хватает сравнения i.v. (in vitro или in vivo) либо не хватает оценки продуктов обмена

WHO Prequalification Programme June 2007 Пример надежной классификации Циметидин (200 мг) Растворимость Проницаемость по BCS Класс III Низкая проницаемость в перфузионных исследованиях на людях абсолютная биодоступность 61% (перорально в отличие от iv in vitro) Параклеточный транспорт Минимальная растворимость при pH 1-8: 6 мг /мл при 37°C Растворимость: растворяемость D:S < 34 мл

WHO Prequalification Programme June 2007 Пример ненадежной классификации Ацетазоламид (250 мг) Растворимость Проницаемость по BCS Класс IV абсолютная биодоступность 25% (перорально в отличие от in vitro) Исследования биодоступности проводились на лошадях (!) Минимальная растворимость при pH 1-8: 0.8 мг/мл при 37°C Растворимость: растворяемость D:S > 312 мл

WHO Prequalification Programme June 2007 Результаты – Классификация согласно требований FDA Из 130 перорально доступных лекарственных средств в списке основных лекарственных средств EML (апрель 2002 года): 64 подпадают под надежную классификацию 25 подпадают под временную классификацию 41 нельзя не классифицировать без неоднозначности, однако их можно сузить в два класса

WHO Prequalification Programme June % можно классифицировать как класс I и поэтому они являются потенциальными биовейверами 75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость Результаты – Классификация согласно требований FDA

WHO Prequalification Programme June 2007 Аллопуринол, аскорбиновая кислота, прометазин среди прочих переносятся из класса III в класс I (всего 6 субстанций) 75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость и являются потенциальными биовейверами Слабые кислоты класса II также являются потенциальными биовейверами Результаты – Классификация согласно требований ВОЗ

WHO Prequalification Programme June 2007 Потенциальный биовейвер согласно критериев ВОЗ Ибупрофен (400 мг) Растворимость Проницаемость по BCS Класс II Биодоступность 100% Высокая проницаемость в клетках Caco II pH 1.2: 0.04 мг/мл pH 5.5: 0.09 мг/мл pH 6.8: 2.47 мг/мл Растворимость:растворяемость D/S pH 6.8 : 162 мл

WHO Prequalification Programme June 2007 Решение по биовейверу Дополнительные параметры для выбора соединений в качестве биовейверов не содержатся в списке: Вспомогательные вещества, которые используются в рецептуре (поверхностно-активные вещества...) Взаимодействие вспомогательных веществ внутри соединения Терапевтический индекс Терапевтические показания Оценка рисков

WHO Prequalification Programme June 2007 Монография по биовейверу ВОЗ – Гидрохлорид этамбутола 9мг Биовейвер С конкретными показаниями для наблюдением за зрением Растворимость Проницаемость Растворяемость Риски по BCS Класс III 60-80% выделения мочи спустя 144 часа 12-19% извлечения в кале Впитывание пропорционально дозе 4-50 мг/кг Показания: долгосрочное лечение туберкулеза Токсичность: на глаза Наблюдение за зрением Растворимость > 700мг/мл Коэффициент D/S 400 мг < 0.7 мл Очень быстро растворяется 400 мг чистое вещество

WHO Prequalification Programme June 2007 Решение по биовейверу Подробные монографии по биовейверу можно получить для различных субстанций из МФФ В монографиях содержатся сведения о растворимости, проницаемости, взаимодействии пищи и вспомогательных веществ, а также фармакокинетического поведения среди прочего Содержатся советы как построить интересные и значимые анализы растворимости Публикуются в журнале фармацевтических наук Или можно зайти по ссылке: &pharmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs

WHO Prequalification Programme June 2007 Ссылки Линденберг и ученики Классификация лекарственных средств перорального применения в образцовом списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения согласно системе биофармклассификации. EJPB; сентябрь 2004 год; 58(2):265-78