WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Семинар-тренинг Тесты растворения, взаимозаменяемость лекарственных средств и система биофармацевтической классификации Гостиница «Братислава» Киев, Украина 25 – 27 июня 2007 Многоисточниковые (генерические) лекарственные средства и их взаимозаменяемость

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Многоисточниковые (генерические) лекарственные средства и их взаимозаменяемость Сравнение характеристик, биовейверы на основе системы биофармацевтической классификации Винод П. Шах, кандидат наук Ученый секретарь Международной Фармацевтической Федерации North Potomac, MD 20878, USA

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Задачи органов государственного регулирования Обеспечить присутствие на рынке БЕЗОПАСНЫХ и ЭФФЕКТИВНЫХ лекарственных средств и доступ населения к ним

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биодоступность и биоэквивалентность Биодоступность и биоэквивалентность являются основными требованиями для регистрации многоисточниковых лекарственных средств и препаратов сравнения. В основе биоэквивалентности лежит определение уровня максимального значения кривой C max в крови, а AUC (площадь под кривой) оказалась наиболее часто используемым и очень удачным биомаркером для безопасности и эффективности лекарственного средства. Биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и без дополнительного терапевтического наблюдения.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 План Определения Документация по биоэквивалентности Проект исследований Биовейвер Выводы

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биоэквивалентность Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтическими альтернативами, а их биодоступность в максимальном выражении (C max и T max ) и полное действие (площадь под кривой (AUC)) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковых условиях, являются настолько схожими, что можно ожидать их действие по сути одинаковым. Источник: Серии технических отчетов ВОЗ, 937, 2006 год. Приложение 7.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биоэквивалентность Что такое биоэквивалентность? –Сравнение двух лекарственных средств относительно уровня и степени их доступности. Зачем проводить биоэквивалентность? –Для регистрации лекарственных средств, а также для замещения оригинального препарата (взаимозаменяемость) В каких случаях проводить биоэквивалентность? –Для установления биоэквивалентности испытательной и торговой серии –Для сравнения биодоступности между препаратом сравнения и многоисточниковым (генерическим) препаратом

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Фармацевтические средства множественных источников происхождения Терапевтическую эквивалентность многоисточникового лекарственного средства можно обеспечить, когда многоисточниковый препарат является как фармацевтически эквивалентностым/альтернативным, так и биоэквивалентным. Под понятием взаимозаменяемости подразумевается эквивалентность лекарственной формы, а также показаний и инструкций к применению. TE = РЕ + ВЕ где ТЕ - терапевтическая эквивалентность, РЕ – фармэквивалентность, ВЕ - биоэквивалентность

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Биовейвер Термин биовейвер относится к порядку государственной регистрации лекарственных средств, когда досье (заявка) утверждается основываясь на доказательстве эквивалентности путем, отличным от исследований эквивалентности in vivo.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Анализы эквивалентности Анализ, устанавливающий эквивалентность между многоисточниковым препаратом и препаратом сравнения, используя методы in vivo и/или in vitro.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Фармацевтическая эквивалентность Препараты являются фармацевтически эквивалентными, если содержат –одинаковый молярный объем одного и того же активного фармвещества, –одинаковую лекарственную форму, –если они удовлетворяют сопоставимым стандартам и –будут иметь одинаковые пути введения. Фармацевтическая эквивалентность необязательно подразумевает терапевтическую эквивалентность вследствие того, что разница во вспомогательных веществах и /или в производственном процессе, а также другие различия, могут обусловливать разное действие препарата.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Подходы к определению биоэквивалентности Сравнительные фармакокинетические исследования на людях –АФИ и/или измерение метаболитов в биологической жидкости, как например в крови, плазме, сыворотке или моче, для получения фармакокинетических измерений в виде AUC и C max. Сравнительные фармакодинамические исследования на людях Сравнительные клинические испытания и Сравнительные анализы in vitro

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Когда НЕТ необходимости в исследованиях эквивалентности Парентеральные средства – растворы на водной основе Растворы для перорального применения Порошки для преобразования в растворы Газы Ушные или офтальмические препараты в виде водных растворов Препараты для местного применения, приготовленные в виде растворов Водные ингаляционные растворы или просто носовые спреи

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Когда необходимо проводить исследования эквивалентности Пероральные препараты быстрого высвобождения –Лекарства для применения в критических случаях –Препараты узкого терапевтического спектра –Документирование проблем биодоступности или биоэквивалентности, имеющих отношение к АФИ –Научные доказательства, предполагающие полиморфизм АФИ, вспомогательных веществ и\или процессов, влияющих на биодоступность –Создание непероральных, непарентеральных препаратов для системного воздействия Пероральные препараты с измененным высвобождением Препараты с фиксированным комбинированным составом с системным поглощением, когда как минимум один из АФИ требует проведения исследований in vivo.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Исследования in vivo Документальное подтверждение эквивалентности in vivo путем проведения либо –сравнительных фармакокинетических исследований –сравнительных фармакодинамических исследований –сравнительных клинических испытаний Документальное подтверждение эквивалентности in vivo необходимо в случаях, когда существует риск того, что возможные различия в биодоступности приведут к терапевтической неэквивалентности. VPShah-Ukraine-07

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Выбор препарата сравнения Новый препарат, зарегистрированный в стране Препарат сравнения ВОЗ Новые препараты стран ICH и др. Хорошо подобранный препарат сравнения

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Фармакокинетические исследования - пилотные исследования Как правило осуществляются на меньшей выборке –Валидация аналитических методик –Оценка вариабильности –Оптимизация временных интервалов забора проб, В случае лекарственного средства с модифицированным высвобождением –Установление времени задержки и –Обеспечение отсутствия сброса дозы.

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Фармакокинетические исследования биоэквивалентности Перекрестное исследование (лекарственное средство и исследуемый продукт) у пациентов В среднем биоэквивалентность основывается на 2 препаратах, 2 периодах, 2 последовательностях Протокол исследований с адекватным периодом отмывания, проб (3 и больше предела полувыведения) Анализ выборки (валидация методов биоанализа) Фармакокинетический анализ –C max и AUC Анализ данных логарифмически измененной AUC и C max с помощью ANOVA (analysis of variance – анализ вариабильности) 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту терапевтического и исследуемого продукта должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Препараты с быстрым и измененным высвобождением Препараты на рынк в одной дозировке в нескольких дозировках Есть ли необходимость исследовать все дозировки на биоэквивалентность? Исследования по биоэквивалентности следует проводить только на сильнейших дозах Меньшим дозам можно отдавать биовейвер на основе рецептур с пропорциональной дозой и сравнением характеристик растворимости (фактор схожести f2)

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Препараты с измененным высвобождением Исследования биоэквивалентности Считается, что исследования монопрепарата более чувствительны к оценке качества препарата – высвобождение субстанции лекарственного средства из препарата в кровообращение Обычно не рекомендуется проводить исследования множественных доз для препаратов с модифицированным высвобождением Требования к проведению исследований: Основное исследование монопрепарата сравнением сильнейшей дозы многоисточникового препарата и препарата сравнения Исследование монопрепарата с эффектом после приема пищи сравнением сильнейшей дозы препаратов многоисточникового препарата и препарата сравнения

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Исследования биоэквивалентности Как долго надо отбирать пробы крови при проведении исследований биоэквивалентности? –Как правило 3 и более периодов полувыведения –Для препаратов с длительным периодом полувыведения на протяжении 72 часов Что следует измерять в исследованиях по биоэквивалентности - исходный препарат и\или продукты его метаболизма? –В большинстве случаев это лишь исходный препарат. Что следует измерять в исследованиях по биоэквивалентности - энантиомеры или рацемические смеси? –В большинстве исследованиий по биоэквивалентности лишь рацемические смеси (рацематы).

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Исследования биоэквивалентности Почему не получаются? Препараты не биоэквивалентны Недостаточно предметов исследования /дозы (Препараты с высокой степенью вариаций) Рецептура, характеризующаяся высокой степенью вариаций Проблемы в самом биоаналитическом методе Проблемы в измерениях множественных параметров Выбросы (резко выделяющиеся значения экспериментальных величин)

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Исследования фармакодинамики Показатели фармакодинамики отличаются большей вариабельностью, чем фармакокинетики – требуется больше предметов исследования Измерения фармакодинамики подвержены эффекту плацебо Полученным ответом должно быть фармакологическое или терапевтическое действие, имеющие прямое отношение к эффективности и\или безопасности Методика должна быть валидирована в отношении точности, четкости, воспроизводимости и специфичности

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Клинические испытания Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов и препаратов сравнения –Клиническое испытание требует вовлечения большого количества пациентов –Методы установления эквивалентности развиты не настолько тщательно, как фармакокинетические исследования биоэквивалентности –Рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала (как и в исследованиях по фармакокинетике). VPShah-Ukraine-07

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Методы ин витро Подходы к биовейверам на основе системы биофармацевтической классификации Биовейверы для препаратов с более слабыми дозами* на основе рецептур с пропорциональной дозой –Препараты с мгновенным высвобождением –Препараты с медленным высвобождением – гранулы в капсуле –Таблетки с медленным высвобождением –По каждому требуется сопоставить профили растворимости * Исследование биоэквивалентности надо проводить по самой сильной дозе

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Всемирная организация здравоохранения Мгоисточниковые лекарственные средства (генерики): правила по требованиям к регистрации для установления взаимозаменямости Серия техотчетов ВОЗ, 937, 2006 год Приложение 7, стр

WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Благодарю за внимание