Kyiv, СЕМИНАР-ТРЕНИНГ ПО КАЧЕСТВУ, НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Дизайн и проведение исследований биоэквивалентности ВВЕДЕНИЕ Presented by John Gordon, Ph.D. Consultant to WHO

Kyiv, Предпосылки : Препарат, впервые вышедший на рынок Инновационный препарат Качество Безопасность и эффективность –Основаны на данных масштабных клинических испытаний –Высокая стоимость –Трата времени

Kyiv, Предпосылки: Разные препараты с одинаковым AФИ Препараты, вышедшие на рынок позднее Генерические препараты Многоисточниковые препараты Каким образом эти препараты получают разрешение на маркетинг?

Kyiv, Фармацевтическая эквивалентность Одинаковое количество одинакового AФИ –Соли, эфиры Одинаковая лекарственная форма –Сопоставимые лекарственные формы –Напр., таблетки и капсулы Одинаковый путь доставки Достаточно ли фармацевтической эквивалентности?

Kyiv, Иногда фармацевтической эквивалентности достаточно Водные растворы –Растворы для внутривенного введения –Внутримышечного, подкожного –Пероральные растворы –Препараты для местного применения –Растворы для назального введения Порошки для приготовления раствора Газы

Kyiv, Иногда нет Фармацевтическая эквивалентность сама по себе не обязательно обозначает терапевтическую эквивалентность терапевтическая эквивалентность : –Фармацевтическая эквивалентность –Некоторые показатели безопасности и эффективности при приеме одинаковых доз

Kyiv, Фармацевтические эквиваленты Возможные различия Молекулярная масса Наполнители Производственное оборудование или процессы Параметры линии производства ИспытуемыйРеферентный Может приводить к различиям в свойствах препарата in vivo

Kyiv, Требуются дополнительные данные Пероральные препараты немедленного высвобождения с системным действием –Обычно требуются для пероральных препаратов твердых лекарственных Использование при серьезных заболеваниях Узкий терапевтический коридор Проблемы с биодоступностью AФИ Проблемный полиморфизм, взаимодействие вспомогательных веществ и воздействие производственного процесса

Kyiv, Требуются дополнительные данные Препараты системного действия для перорального приема с модифицированным высвобождением Комбинированные препараты с фиксированной дозой системного действия –Если хотя бы один один компонент требует исследования Не пероральные / не парентеральные препараты системного действия Препараты не в форме раствора не системного действия

Kyiv, Выдача торговой лицензии многоисточниковых препаратов Масштабные клинические испытания для подтверждения безопасности и эффективности –Взаимозаменяемость? Подтверждение эквивалентности относительно референтного препарата (сравнения) –Взаимозаменяемость –Терапевтическая эквивалентность

Kyiv, Выдача торговой лицензии с помощью эквивалентности Методы, используемые для оценки эквивалентности: –Сравнительные фармакокинетические исследования –Сравнительные клинические испытания –Сравнительные испытания in vitro

Kyiv, Сравнительные фармакокинетические исследования Измерение AФИ in vivo Некоторые взаимосвязи между концентрацией и безопасностью/эффективностью Ключ свойства препарата Сравнительная биодоступность

Kyiv, Биодоступность «Скорость и степень всасывания AФИ из лекарственной формы и поступления в системный кровоток.» Примечание: Внутривенный путь доставки = 100% биодоступность

Kyiv, Важные фармакокинетические параметры AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени измерение длительности биоэквивалентности C max : зафиксированный пик концентрации лекарственного средства измерение как степени всасывания, так и протяженности биоэквивалентности t max : время от момента приема препарата до достижения С max измерение степени всасывания

Kyiv, Зависимость концентрации в плазме от времени C max T max AUC время концентрация

Kyiv, Биоэквивалентность Два препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффекты будут по существу одинаковыми

Kyiv, Терапевтическая эквивалентность Терапевтическая эквивалентность : –Фармацевтическая эквивалентность –Одинаковый профиль безопасности и эффективности после приема в одной молярной дозе: биоэквивалентны Взаимозаменяемость

Kyiv, Сравнительные фармакодинамические исследования Не рекомендуются, если: –AФИ всасывается в системный кровоток – есть возможность провести фармакодинамические исследования Местное действие / не всасывается в системный кровоток

Kyiv, Сравнительные клинические исследования Невозможность определить фармакокинетический профиль Нехватка походящих фармакодинамических конечных точек Недостаточная чувствительность

Kyiv, Сравнительные исследования in vitro В некоторых обстоятельствах могут заменять исследования in vivo Обсуждение требований относительно отмены

Kyiv, Когда проводят исследования биоэквивалентности ? Многоисточниковый препарат в сравнении с инновационным До-регистрационные изменения –Перекрестные исследования Пост-регистрационные изменения Существующие препараты в новых дозах

Kyiv, Исследования биоэквивалентности: Основные соображения о схеме исследования Минимизировать вариабельность, не связанную с составом Не допустить необъективности ПОМНИТЬ: цель сравнить свойства двух препаратов

Kyiv, «Золотые стандарты» схемы исследования Одна доза, два периода, перекрестность Здоровые добровольцы Субъекты получают каждый препарат однократно Достаточный период вымывания

Kyiv, Исследования с многократной дозой Клинически предпочтительнее? Менее чувствительны к различиям в составе

Kyiv, Исследования с многократной дозой проводятся, если: Лекарственное средство сильнодействующее/токсичное при приеме у здоровых добровольцев –Пациенты / отсутствие противопоказаний для лечения Препарат продленного/модифицированного высвобождения –Кумуляция при использовании рекомендованного междозового интервала –В дополнение к исследованиям с однократной дозой

Kyiv, Исследования с многократной дозой проводятся : Нелинейная фармакокинетика при стат. анализе (или т.н. насыщаемый метаболизм) Оценка недостаточно специфична для исследования с однократной дозой

Kyiv, Перекрестный или параллельная схема исследований Предпочтительнее перекрестная: –Сравнение на одном испытуемом –Меньше вариабельность –Обычно требуется меньше испытуемых Параллельная схема может быть полезна, если: –Лекарственные средства с очень продолжительным периодом полувыведения –Перекрестная схема не целесообразна

Kyiv, Особенности параллельной схемы исследования Достаточно испытуемых Адекватная выборка –Завершение желудочно-кишечного транзита / процесс всасывания –Обычно достаточно 72 часов

Kyiv, Схема исследования с приемом натощак или после еды Предпочтительна схема исследования с приемом натощак: –Минимизация вариабельности, не связанной с составом –Выше способность к определению различий состава

Kyiv, Схема исследования с приемом после еды проводятся, если: прием натощак вызывает сильный желудочно-кишечный (ЖК) дискомфорт маркировкой предусмотрено условие приема после еды

Kyiv, Особенности схемы исследования с приемом после еды Рацион зависит от используемой диеты и пищевых традиций Основания для выбора схемы исследования с приемом после еды: –Избежание (ЖК) дискомфорта Небольшое количество пищи для минимизации воздействия –Требуется в зависимости от особенностей вещества / лекарственной формы Препараты модифицированного высвобождения

Kyiv, Особенности дизайна с приемом после еды (продолж.) –Требуется в зависимости от особенностей вещества / лекарственной формы Осложненная фармакокинетика Известное воздействие пищи на лекарственное вещество Свойства пищи, предусмотренные дизайном как наиболее неблагоприятные –Высокое содержание жиров –Высокий калораж –Горячая

Kyiv, Воспроизводимая или невоспроизводимая схема исследований Стандартный подход: –Невоспротзводимый –Однократный прием каждого препарата –Средняя биоэквивалентность

Kyiv, Воспроизводимая схема исследования Обычно состоит из четырех периодов –Каждый препарат принимают дважды Вариабельность внутри субъекта Субъект X взаимодействие ингредиентов Возможны различные подходы –Средняя биоэквивалентность –Индивидуальная биоэквивалентность

Kyiv, Воспроизводимая схема исследования Преимущества –Больше информации –Возможность различных подходов при оценке Недостатки –Больше ответственности перед добровольцами –Большее число приемов –Выше стоимость проведения

Kyiv, Обсуждение Вопросы Комментарии Мнения