Преквалификация Общий обзор и процедуры Maija Hietava M.Sci.Pharm Quality Assurance and Safety: Medicines, Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals Cluster Tel: Fax: World Health Organization Семинар на тему: « Качество, надлежащая производственная практика и биоэквивалентность лекарственных средств» Киев, Украина 3-7 октября 2005 г.

2 WHO - PSM Преквалификация основных лекарственных средств Программа по преквалификации ООН представляет собой план действий для расширения доступа к самым мощным средствам борьбы с: ВИЧ/СПИДом Туберкулезом Малярией Для обеспечения гарантированного качества, эффективности и безопасности лекарственных средств на всем протяжении цепи медикаментозного обеспечения.

3 WHO - PSM Зачем нужна преквалификация Проблемы Миллионы людей, живущих с ВИЧ/СПИД, туберкулезом и малярией, имеют ограниченный доступ к лечению или не имеют его вообще Закупки и поставки субстандартных или фальсифицированных препаратов в разных странах Недееспособность или отсутствие системы обеспечения гарантированного качества на протяжении дистрибьюторской цепочки Значительные финансовые затраты на закупки отсутствие гармонизированной системы обеспечения гарантированного качества в распоряжении закупающих организаций/инициатив Риски Выяснение причин низкого качества препаратов или источников фальсификатов риск для пациентов, неэффективное лечение, резистентность

4 WHO - PSM Задачи преквалификации Спрос на доступные по цене антиретровирусные, противотуберкулезные и противомалярийные препараты увеличивается Множество генерических производителей предлагают свою продукцию Вызовы, стоящие перед организациями, находящимися под эгидой ООН, а также предприятиями/организациями, занимающимися закупками лекарственных средств

5 WHO - PSM Задачи преквалификации (продолжение) Какой путь избрать, чтобы обеспечить максимальную защиту общественного здоровья имеющимися ресурсами?

6 WHO - PSM Субстандартные лекарственные средства в том числе антибактериальные, противомалярийные, противотуберкулезные и антиретровирусные, представляют собой серьезнейшую проблему Неправильное количество 17% Отсутствиеe активного ингредиента 60% Прочие дефекты 7% Не тот ингредиентt 16% Долевое распределение основано на 325 случаях выявления субстандартных лекарственных средств в мире, внесенных в базу данных ВОЗ Насколько остра проблема качества лекарственных средств?

7 WHO - PSM Основные принципы преквалификации Добровольная основа для участвующих производителей Правовые основания – общие процедуры и стандарты прошли утверждение в рамках Системы экспертных комитетов ВОЗ с привлечением всех стран-участниц и руководства ВОЗ Широкие дискуссии FIP Congress, Ницца 2002 обсуждения, происходившие в 2002 и 2004 гг. при поддержке ICDR и участии более 100 Учреждений по регулированию оборота лекарственных средств прозрачность (вся информация публикуется на сайте ) Возможность участия как инновационных компаний, так и производителей многоисточниковых препаратов (генериков) На протяжении пилотного этапа бесплатно для заявителя

8 WHO - PSM Ожидаемые плоды преквалификации Перечень препаратов и производителей Выполнение международных норм и стандартов качества, безопасности и эффективности Гармонизация Сотрудничество, обучение, строительство мощностей –Учреждения по регулированию оборота лекарственных средств разных стран, ВОЗ, общественные и неправительственные организации Улучшения доступа к лечению Механизмы закупок (например, тендеры, конкуренция) Непрерывный мониторинг Q, S & E (качества, безопасности и эффективности) Обязательства ВОЗ относительно развития: три миллиона человек, которые больше всех страдают в борьбе с ВИЧ/СПИДом, получают доступ к антиретровирусной терапии к 2005 году.

9 WHO - PSM Преквалификация: недопонимание и критика Завышенные стандарты и растущие цены ä … Неоправданно завышенные стандарты для развивающихся стран… ä … Забюрократизировано и медленно, мало действенно и не может обеспечить препаратами… Заниженные стандарты ä …. " Предусматривается, что одобренные ВОЗ антиретровирусные препараты действительно являются генериками, взаимозаменяемыми со своими оригинальными собратьями. Однако из документов, находящихся в открытом доступе, мы можем сделать вывод, что это копии препаратов неизвестного качества, безопасности и эффективности".

10 WHO - PSM Цели Представить перечень преквалифицированных производителей и препаратов, чьи Q, S & E оценены, проинспектированы и проконтролированы на соответствие международным нормам и стандартам. Гарантировать, что международные нормы и стандарты применимы к каждому этапу преквалификации и к процессу в целом. Создать возможности и максимально ускорить доступ к препаратам высокого качества. Процедура ускоренного составления перечня может занять всего два месяца с момента подачи заявки.

11 WHO - PSM Цели (продолжение) Последующий регулярный мониторинг соответствия производителя и качества препарата. Обеспечить реквалификацию и обновление перечня преквалифицированных препаратов и их производителей, если новые препараты и производители выполняют соответствующие стандарты. Обеспечить надлежащий контроль изменений и отклонений. Создать в стране инфраструктуру и возможности для качественного производства и проведения клинических исследований. В процессах оценки досье и инспекций задействованы Учреждения по регулированию оборота лекарственных средств разных стран (они же – DRA). Производители получают неоценимую специальную техническую информацию в режиме обратной связи. Помощь национальным DRA в создании инфраструктуры для оценки, инспектирования и контроля выполнения международных норм и стандартов.

12 WHO - PSM Как организована преквалификация Роль ВОЗ: Управление проектом и его организация от лица Организации Объединенных наций. Обеспечение экспертной и научной поддержки и гарантирование применения международных норм и стандартов на протяжении всего процесса, в том числе оценки, инспекций (GMP, GCP, GLP) и контроля качества Партнеры: UNICEF, UN Population Fund (UNFPA), UNAIDS при поддержке Мирового банка Противомалярийные и противотуберкулезные препараты: Roll Back Malaria и Stop TB (Global Drug Facility) FDA Участники: Главным образом, сотрудники национальных DRA, проводящие оценку и инспекции, а также национальных лабораторий по контролю качества лекарственных средств (для стран членов PIC/S и ICH

13 WHO - PSM Стадии преквалификации 1. Изъявление заинтересованности (EOI) потенциального поставщика в добровольном участии в программе. 2. Получение досье в UNICEF (Copenhagen) и производственного мастер-файла (ВОЗ, Geneva). Руководства и комментарии, публикуемые на веб-сайте, поясняют, как привести в соответствие досье препарата и требования для преквалификации. 3. Скрининг досье, часть «Качество», «Клиническая» часть и образцы. возможны инспекции 4. Оценка досье и написание отчета об оценке и уведомления об оценке. 5. Результаты оценки доводятся до сведения поставщика.

14 WHO - PSM Стадии преквалификации (продолжение) 6. Инспекция линии (линий) производства и, при необходимости, последующие инспекции перечень производителей, соответствующих требованиям GMP 7. Инспекция исследовательской лаборатории или подрядной исследовательской лаборатории (Contract Research Laboratory CRO), где проводилось исследование биоэквивалентности Перечень CRO, соответствующих требованиям GCP 8. Подведение итогов и внесение препаратов в преквалификационный перечень 9. Опубликование общественной оценки (Public Assessment; WHOPAR) и отчетов о результатах инспекции (Inspection Reports; WHOPIR) 10. Оценка изменений (если таковые подавались), анализ рынка, при необходимости исключение из перечня 11. Реквалификация через 3 года

15 WHO - PSM Процедура оценки Оценка досье препарата то есть качества, спецификаций, фармацевтической разработки, биоэквивалентности etc. Команды профессионалов из национальных регуляторных органов (DRA): Brazil, Canada, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, Hungary, Indonesia, Malaysia, Philippines, Spain, South-Africa, Sweden, Switzerland, Tanzania, Zimbabwe... Копенгагенская неделя оценки (Copenhagen assessment week) – От 8 до 12 специалистов по оценке раз в два месяца собираются вместе в офисе UNICEF, Copenhagen и работают на протяжении одной недели. – Каждое досье подлежит оценке не менее чем двумя специалистами. – Выпуск отчета об оценке, подписанного двумя специалистами по оценке. – В письме подводится краткий итог обнаруженного и высказывается просьба о предоставлении пояснений и, при необходимости, дополнительных данных. Сначала письмо направляется заявители по , а вслед за ним по почте

16 WHO - PSM Процедура оценки – Досье препарата Инновационные препараты Оценка отчетов DRA Сертификат лекарственного препарата установленного ВОЗ образца (WHO Certificate of Pharmaceutical Product CPP) Сертификат серии Обновление в связи с изменениями. Многоисточниковые препараты (генерики) Полное досье со всеми данными и исчерпывающей информацией Качество : информация об исходных материалах и препаратах готовой лекарственной формы, в том числе характеристики API, спецификации, данные о стабильности, состав, методы производства, упаковки, маркировки etc. Эффективность: отчет о проведении исследования биоэквивалентности или клинического исследования Коммерческие образцы

17 WHO - PSM Преквалификация: генерик или нет? требования FDA (Агентства по лекарственным средствам и пищевым продуктам США) к генерическим лекарственным препаратам ( ) Генерический препарат должен: 1. содержать то же количество активного ингредиента, что и инновационный препарат 2. быть идентичным по дозе, лекарственной форме и пути введения 3. иметь те же показания к медицинскому применению 4. соответствовать тем же серийным требованиям относительно идентичности, дозы, чистоты и качества 5. быть произведен в соответствии с теми же жесткими стандартами GMP, что и инновационный препарат. 6. быть биоэквивалентным.

18 WHO - PSM Инспекционная процедура Инспекции Производственная линия (FPP, упаковка) Активный фармацевтический ингредиент (API) Исследовательская лаборатория или подрядная исследовательская лаборатория (CRO) Командная работа инспекции Представители ВОЗ (квалифицированный инспектор GMP) Сотрудник высокоразвитого инспектората (страны члены PIC/S Pharmaceutical Inspection Convention Scheme; Программа по сотрудничеству инспекций по контролю качества лекарственных средств) Национальная инспекция (инспекции): Канада, Индия, Китай, Франция, Италия, Швейцария, ЮАР … Контрольный анализ качества – по необходимости, не всегда требуется перед преквалификацией и поставкой, в большей степени как часть дальнейшего контроля

19 WHO - PSM Инспекционная процедура (продолжение) Инспекции производителей препаратов готовых лекарственных форм (FPP) или активных фармацевтических ингредиентов (AФИ). Соответствие производства нормам GMP, соответствие лабораторий по контролю качества руководствам ВОЗ (ICH – Международная конференция по гармонизации или EС) Рассматриваемые направления: производство соответствует досье, прошедшему оценку относительно: прохождения серии, исследований стабильности, спецификаций, аналитических методов, валидации …

20 WHO - PSM Инспекционная процедура Инспекции CRO В ходе инспекции оценивается соответствие исследования биоэквивалентности нормам: Надлежащей клинической практики Good Clinical Practice (GCP), Надлежащей лабораторной практики Good Laboratory Practice (GLP), Надлежащей практики лабораторий по контролю качества Good Quality Control Laboratory Practice (GCCLP) Специфика исследования и/или базы его проведения Рассматриваемые направления: проверка этических аспектов, аналитические данные, проверка документов-первоисточников и соответствующих предварительных данных, методы, контрольные методики, подсчеты, все соответствующие виды валидации etc. согласно требованиям GCP, GLP and GCCLP.

21 WHO - PSM Преквалификация лабораторий по контролю качества Лаборатории по контролю качества в африканских странах возле пустыни Сахара – ставят Качество в приоритет Нормы и стандарты ВОЗ для лабораторий по контролю качества Процесс преквалификации Изъявление заинтересованности (EOI) Информационный файл лаборатории (Laboratory Information File LIF), оценка Инвентарный аудит – помощь/оценка Инспекции командой инспекторов Перечень преквалифицированных лабораторий опубликован на веб-сайте ВОЗ Система повторной оценки

22 WHO - PSM Обеспечение гарантированного качества (Quality Assurance QA) в процессе преквалификации ВОЗ Внутренняя система обеспечения гарантированного качества Обеспечение качества и безопасность: лекарственные препараты (QSM) Стандартные операционные процедуры (СОПы) Инструкции и руководства Общая процедура преквалификации Нормы и стандарты (досье препаратов, производители etc)

23 WHO - PSM Ситуация на данный момент – Август 2005 Начало положено препаратами для лечения ВИЧ/СПИДа в 2001 г. Несколько позднее присоединились противомалярийные и противотуберкулезные препараты. Преквалифицированные препараты (Август 2005) Поступивших досье 98для лечения ВИЧ/СПИД- 289 (Фев-05)316 (Авг -05) 8 противотуберкулезные противомалярийные Непрерывная оценка и результаты Препараты Производственные линии CRO

24 WHO - PSM Текущая ситуация – Производители препаратов готовых лекарственных форм В преквалификационном перечне: 13 производств генериков Азия: 9 производств Европа: 3 производства Африка: 1 производство Результаты наблюдений в ходе инспекций соответствия требованиям GMP главным образом касаются: перепутывание, валидация, квалификация, HVAC, перекрестная контаминация, контаминация, документация, процедуры по контролю качества …

25 WHO - PSM Непрерывный мониторинг и реквалификация Отбор образцов по окончании поставки Текущие и внеплановые инспекции Контроль изменений и отклонений Препаратов и производителей Реквалификация (повторная оценка) Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения: WHA57. от 14 мая 2004 Результаты общественного контроля

26 WHO - PSM Резюме и итоги Хорошие новости ä Относительно большое количество препаратов и их поставщиков соответствуют международным стандартам ä Многие потенциальные поставщики демонстрируют отдачу и стремление к совершенствованию ä Поступает уникальная информация о генерических препаратах Плохие новости ä Лишь ограниченное количество препаратов соответствует требуемым стандартам ä Приведение в соответствие требует времени Генерация данных, проведение исследований Необходимость в модернизации GMP ä Ненадлежащее качество генериков может способствовать формированию в обществе предубеждения против них.

27 WHO - PSM Резюме и итоги (продолжение) Хорошая новость: Качество генериков существует Участвующие генерические производители достигли значительного прогресса в улучшении качества своих препаратов

28 WHO - PSM Резюме и итоги (продолжение) Новость похуже: Обеспечение качества имеет свою цену Еще многое предстоит сделать, поскольку лишь очень ограниченное количество препаратов соответствует международным стандартам

29 WHO - PSM Резюме и итоги (продолжение) В любом случае, ПОМНИ!! Всегда и везде… ПОМНИ!! Качество нельзя оценить, исследовать или проинспектировать внутри препарата Оно должно быть встроено в препарат!! Вы и мы должны работать над этим вместе!!

30 WHO - PSM Резюме и итоги (продолжение) Отныне категорическое «НЕТ» обделенным качеством препаратам для обделенных людей! Справедливый и равный доступ к надлежащему качеству, безопасности и эффективности для всех!!

31 WHO - PSM

32 WHO - PSM Спасибо Вам огромное за Ваше внимание!!