Протокол лечения туберкулеза Дмитрий Пашкевич Программа ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации Москва, 2006 год

2 Обеспечение качественными ПТП – составная часть противотуберкулезной программы Стратегия борьбы с туберкулезом предполагает гарантированное, бесперебойное на протяжении всего курса лечения обеспечение каждого больного качественными противотуберкулезными препаратами, бесплатными для пациента

3 Отбор ПТП концепция жизненно необходимых лекарственных средств соответствие утвержденным режимам х/т (Приказ 109) учет местных особенностей заболеваемости (Приказ 50) и резистентности объективная информация о ЛС анализ наличия, качества и стоимости на рынке одобрение отобранных ЛС экспертами

4 Политика и регулирование в области обращения ПТП ЛС Федеральный закон Российской Федерации «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г. 86-ФЗ Государственный Реестр Лекарственных средств МЗ РФ (официальное издание) Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Утвержден Правительством РФ от 21 октября 2004 г р) Приказ 109 МЗ РФ «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» от 21 марта 2003 г. Приказ 50 МЗ РФ « О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза» от 13 февраля 2004 г. Реестр зарегистрированных цен на ЛС, приложение к Приказу Росздравнадзора 1136 –Пр/05 от WHO Essential Drugs List

5 Стандартный режим химиотерапии ТВ - фазы стандартный режим химиотерапии – это комбинация противотуберкулезных препаратов с определенной длительностью и частотой приема в течение двух фаз: интенсивной фазы и фазы продолжения впервые выявленные больные ТВ: - интенсивная фаза - 4 основных препарата, 2 (3) месяца. - фаза продолжения лечения- 2 препарата, не менее 4 месяцев. повторное лечение ТВ: - интенсивная фаза - 5 препаратов, 3 (4) месяца, - фаза продолжения химиотерапии - 3 препарата не менее 5 месяцев (терапия под непосредственным наблюдением, карта 01-ТБ/у, когортный анализ)

6 Группы больных Определение Впервые выявленный больной туберкулезом («новый случай») Больной, никогда не лечившийся противотуберкулезными препаратами или лечившийся менее месяца Рецидив Больной ранее прошедший эффективный курс химиотерапии, у которого вновь появились признаки активного туберкулеза Лечение после неэффективного курса химиотерапии Больной, у которого предшествующий курс лечения был неэффективным (сохранилось или появилось бактериовыделение, определяемое любым методом на 5-м месяце или в более поздние сроки лечения, либо неэффективность курса подтверждена клинико- рентгенологически) Лечение после прерывания курса химиотерапии Больной, возобновивший курс химиотерапии после прерывания лечения на срок 2 месяца и более Переведенный для продолжения лечения Больной, прибывший из другой административной территории или другого ведомства, где он начал курс химиотерапии, зарегистрированный для продолжения лечения, и на которого есть соответствующая информация Прочие Больные, в отношении которых принято решение о проведении курса химиотерапии, но которые не соответствуют определениям для других групп больных

7 Режим ХТ/группы больных РежимГруппы пациентов Режим 1, 3 Режим 1 назначают впервые выявленным больным с ТВ легких: с положительным результатом микроскопии мокроты; с отрицательным результатом микроскопии мокроты, но с распространенным процессом, относимым врачом к «тяжелым случаям заболевания»; внелегочным туберкулезом, относимым врачом к «тяжелым случаям заболевания». Режим 3 назначают: больным с впервые выявленным ограниченным, не осложненным туберкулезом легких с отрицательной микроскопией мокроты; больным с впервые выявленным не осложненным внелегочным туберкулезом. Режим 2А Назначают больным при повторном курсе химиотерапии («рецидив», «лечение после неэффективного курса химиотерапии», «лечение после прерывания курса химиотерапии», «прочие»), когда у больного сохранена чувствительность к препаратам основного ряда или при невысоком риске наличия лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Режим 2Б Назначают при высоком риске наличия лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза до получения результатов микробиологического исследования. Режим 4 Назначают больным туберкулезом, у которых были обнаружены микобактерии туберкулеза, устойчивые, по крайней мере, к изониазиду и рифампицину одновременно (множественная лекарственная устойчивость).

8 Режим химиотерапии 1, 3 РежимыФазы и схемы Режим 1, 3 Режим 1 назначают впервые выявленным больным туберкулезом легких: с положительным результатом микроскопии мокроты; с отрицательным результатом микроскопии мокроты, но с распространенным процессом, относимым врачом к «тяжелым случаям заболевания»; внелегочным туберкулезом, относимым врачом к «тяжелым случаям заболевания». Режим 3 назначают: больным с впервые выявленным ограниченным, не осложненным туберкулезом легких с отрицательной микроскопии мокроты; больным с впервые выявленным не осложненным внелегочным туберкулезом. Начальная (интенсивн ая) фаза – 2 мес. 2HRZE (S) Фаза продолжен ия – 4 (6) мес. 4HR или 4H 3 R 3 или 6HE

9 Режим химиотерапии 2 РежимыФазы и схемы Режим 2А Назначают больным при повторном курсе химиотерапии («рецидив», «лечение после неэффективного курса химиотерапии», «лечение после прерывания курса химиотерапии», «прочие»), когда у больного сохранена чувствительность к препаратам основного ряда или при невысоком риске наличия лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Режим 2Б Назначают при высоком риске наличия лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза до получения результатов микробиологического исследования. Интенсивная фаза – 3 мес. 2А 2HRZES + 1HRZE 2Б 3HRZE+Pt+Cap/ K + [Fq] Фаза продолжения – 5 мес. 2A 5HRE или 5H 3 R 3 E 3 2Б Зависит от результата лекарственной чувствительност и возбудителя

10 Основные противотуберкулезные препараты Основные противотуберкулез ные препараты (сокращение) Механизм действия Рекомендуемая доза (мг/кг) Ежедневно 3 раза в неделю Изониазид (H) 100 мг, 300 мг Бактерицидный (8--12) Рифампицин (R) 150 мг, 300 мг Бактерицидный 10 (8--12) 10 (8--12) Пиразинамид (Z) 400 мг Бактерицидный 25 (20–30) 35 (30–40) Стрептомицин (S) 1,0 г Бактерицидный 15 (12–18) 15 (12–18) Этамбутол (E) 100 мг, 400 мг Бактериостатический 15 (15–20) 30 (25–35)

11 Комбинированные противотуберкулезные препараты R/HR/H 150/75 150/ /150 60/30 педиатрическая форма E/Н400/75 R/Н/Z 150/75/ /150/500 R/Н/Z/Е 150/75/400/275

12 Внедрение форм квартального когортного анализа апробация и модификация квартальных когортных форм в рамках пилотных проектов – г.г. внедрение форм в 26 регионах Российской Федерации в рамках международных проектов Приказ Минздрава России 50 от «О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза» последовательная модификация годовой статистической отчетности с 2005 года

13 Расчет потребности ПТП 1-го ряда в рамках квартального когортного анализа

14 Мониторинг наличия ПТП 1-го ряда демонстрационные проекты ВОЗ (в когортах, 2Q 2004)

15 Режим химиотерапии 4 Режимы химиотерапииФазы и схемы Режим 4 Назначают больным туберкулезом, у которых были обнаружены микобактерии туберкулеза, устойчивые, по крайней мере, к изониазиду и рифампицину одновременно (множественная лекарственная устойчивость). Интенсивная фаза – минимум 5 препаратов, к которым сохранена чувствительность – Z E Pt Cap (K) 1 Fq (Rb) (Cs) (PAS) Длительность фазы не менее 6 мес. Фаза продолжения – минимум 3 препарата, к которым сохранена чувствительность – E Pt Fq (Rb) (Cs) (PAS) Длительность фазы не менее 12 мес.

16 Расчет потребностей ПТП 2-го ряда

17 Противотуберкулезные препараты 2-го ряда менее эффективны, чем ПТП 1-го ряда большее количество ПТП необходимо на более длительное время ограниченные возможности снабжения значительно более дорогие отсутствие препаратов третьей линии отсутствие новых препаратов 2-го ряда в портфелях производителей наличие дешевых препаратов 2-го ряда низкого качества на рынке – стоимость не может быть единственным фактором выбора

18 Зарегистрированные в РФ ПТП резерва Капреомицин - 3 наименования Циклосерин – 4 наименования ПАСК – 7 наименований Офлоксацин – 35 наименований Протионамид – 11 наименований Этионамида – 5 наименований Канамицин – 20 наименований Амикацин – 12 наименований Ломефлоксацин, H, Z, E, вит В6 Ломефлоксацин, Протионамид, Z, E, вит В6

19 Зарегистрированные в РФ Cap, Cs, PAS ИНН Торговое наименование ПроизводительФорма выпускаСтрана капреомицин КапастатЭли Лиллилиофилиз.порошок 1 г (флаконы)Германия капреомицин Капастат Эли Лилли [Германия], упаковано Вейв Интернейшнл Лтд [Индия] лиофилиз.порошок раствора 1 г (флаконы)Германия капреомицин КапоцинМаклеодз Фармасьютикалз Лтдпорошок для приготовления р-ра для инъекций 1 гИндия циклосерин КоксеринМаклеодз Фармасьютикалз Лтдкапсулы 250 мг (стрипы)Индия циклосерин ЦиклосеринЩелковский витаминный завод ОАОкапсулы 250 мгРоссия циклосерин ЦиклосеринЭли Лилли энд Компани Лимитедкапсулы 250 мг (флаконы полиэтиленовые)Великобр. циклосерин Циклосерин Эли Лилли энд Ко Лтд, упаковано Вейв Интернейшнл Лтд [Индия] капсулы 250 мгВеликобритания пара-аминосалициловая кислота МонопасМаклеодз Фармасьютикалз Лтд гранулы покрытые кишечнорастворимой оболочкой 600 мг/г (пакеты из алюминиевой фольги) 100 г /в комплекте с ложкой мерной/ Индия пара-аминосалициловая кислота Натрия пара-аминосалицилатФармасинтез ОАО (Иркутск)гранулы покрытые оболочкой (пакетики) 4, 0 гРоссия пара-аминосалициловая кислота Натрия пара-аминосал гранулы ~ гранулы для приготовления р-ра для приема внутрь 100 г Россия пара-аминосалициловая кислота Натрия пара-аминосал р-р 3%~раствор для внутривенного введения 30 мг/млРоссия пара-аминосалициловая кислота Натрия пара-аминосал табл 0.5 г ~таблетки с кишечнорастворимой оболочкой 500 мгРоссия пара-аминосалициловая кислота Натрия пара-аминоса табл 0.5 г ~таблетки 500 мгРоссия пара-аминосалициловая кислота ПазерДжекобус Фармасьютикл Кампани Инкгранулы замедленного высвобождения 4 г (пакетики)США пара-аминосалициловая кислота ПАСК-АкриАкрихин ХФК ОАО таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой 1 г Россия

20 Стоимость ПТП 2-го ряда: цены КЗС и российского рынка ПТП Цена GLC (USD), за табл, капс, саше Цена на российском рынке (USD) за табл, капс, саше Cs циклосерин 250 мг0,57 / 0.153,6300 Cap капреомицин 1ю03,68 / ,2200 PAS пара- аминосалициловая кислота 4.0 1,58604,7143 Oflo офлоксацин 200 мг0,04600,1266 Et этионамид 250 мг0,09980,1713 K канамицин 1.00,46100,1160 Ami амикацин 500 мг/2 мл 0,26000,4600

21 Существующие рекомендации по применению ПТП резерва Приказ 109 МЗ РФ « О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» от 21 марта 2003 г. Определяет схемы химиотерапии, в т.ч. IY режим химиотерапии: 5 препаратов (Cyclo не упоминается) 6 м-цев + фаза продолжения не менее 12 м-цев. «Общую длительность курса химиотерапии определяют на основании микробиологического и клинико-рентгенологического обследования, а также в соответствии с утвержденной в установленном порядке максимально допустимой для данного препарата продолжительностью курса лечения»

22 Существующие рекомендации по применению ПТП резерва (2) существующие регуляторные документы Фармкомитета МЗ РФ по использованию основных ПТП 2 ряда ограничивают длительность непрерывного применения фторхинолонов и капреомицина 3 месяцами, циклосерина – 6 месяцами фторхинолоны не зарегистрированы как ПТП принятый в РФ порядок регистрации лекарственных средств не позволяет изменить показания по их медицинскому применению в соответствии с изменившимися клиническими рекомендациями, в частности, по длительности применения ПТП 2 ряда

23 Совместный Проект DOTS Plus по лечению ТБ с МЛУ в Орловской области (МЗ РФ, МЮ РФ, Администрация и противотуберкулезная служба Орловской области, ВОЗ, ЦКЗ и АМР США) начат 27 ноября 2002 г. Протокол химиотерапии основан на Международных рекомендациях и Приказе 109 МЗ РФ мониторинг побочных явлений является частью протокола Проекта

24 DOTS Plus Проекты в Томской (2000 г.) и Орловской областях как фармако- эпидемиологические исследования анализ Технических протоколов Томской и Орловской программ по лечению туберкулеза с МЛУ с использованием рекомендованных курсов применения и протоколов ведения побочных реакций рассматривают эти проекты - как фармако-эпидемиологические исследования в рамках четвертой фазы постклинических испытаний лекарственных средств. данные, полученные в ходе реализации проектов могут явится основанием для решения вопроса о возможности внесения изменений в существующие регуляторные документы Фармкомитета МЗ РФ в отношении ПТП второго ряда.

25 Перспективы применения ПТП резерва в РФ Анализ опыта применения ПТП второго ряда для лечения МЛУ ТБ в соответствии с существующими российскими и международными рекомендациями позволяет предложить: продолжение существующих проектов по диагностике и лечению ТБ с МЛУ распространение проектов, реализующих аналогичный технический протокол, в ряде территорий РФ в форме фармако-эпидемиологических исследований как четвертую фазу постклинических испытаний лекарственных средств Подобный подход позволит поэтапно гармонизировать российскую нормативную и методологическую базу лечения МЛУ ТБ с современными международными рекомендациями

26 Некоторые проблемы организации обеспечения ПТП отсутствие консенсуса в определении потребностей несоблюдение принципа гарантированного бесперебойного обеспечения территорий ПТП и создания минимально необходимого запаса недостаточный контроль качества и биодоступности препаратов, прежде всего закупаемых территориями, и комбинированных ПТП проблемы введения отраслевого и рекомендованного ВОЗ стандартов «Надлежащей производственной практики» (GMP) недостаточный опыт сотрудников противотуберкулезной службы, отвечающих за обеспечение ПТП ре-регистрация ПТП резерва (разрешенные предельные сроки применения препаратов резерва не соответствуют международным рекомендациям и Приказу 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»)