Родился в старой дворянской семье, в имении родителей, селе Спас- Угол Калязинского уезда Тверской губернии, ныне Талдомского района Московской облати. Был шестым ребёнком потомственного дворянина и коллежского советника Евграфа Васильевича Салтыкова( ). Мать, Ольга Михайловна Салтыкова(в девичестье- Забелина), была дочерью московского купца. Хотя в примечание к «Пошехонской стороне» Салтыков- Щедрин и просил не смешивать его с личностью Никанора Затрапезного, от имени которого ведётся рассказ, но полнейшего сходство многого из сообщаемого о Затрапезном с несомненными фактами жизни Салтыкова-Щедрина позволяет предполагать, что «Пошехонская старина» имеет отчасти автобиографический характер.

Первым учителем Салтыкова- Щедрина был крепостной человек его родителей, живописец Павел Соколов; потом с ним занимались старшая его сестра, священник соседнего села, гувернантка и студент Московской духовной академии. Десяти лет от роду он поступил в Московский дворянский институт (нечто вроде гимназии с пансионом), а два года спустя был переведён, как один из лучших учеников, казённокоштным воспитанником в Царскосельский лицей.

В 1844 окончил курс по второму разряду(т.е. с чином десятого класса), семнадцатым из 22 учеников, потому что поведение его аттестовалось не более как «довольно хорошим»; к обычным школьным проступкам(грубость, курение, небрежность в одежде) у него присоединялось «писание стихов» «неодобрительного» содержания.

Каждый курс имел своего поэта; на XIII курсе эту роль играл Салтыков-Щедрин. Несколько его стихотворений было помещено в «Библиотеки для чтения» 1841 и 1842 годов, когда он был ещё лицеистом; другие, напечатанные в «Современнике» (ред. Плетнёва) 1844 и 1845 годах, написаны им также ещё в лицее(все эти стихотворения перепечатаны в «Материалах для биографии М.Е. Салтыкова», приложенных к полному собранию его сочинений).