Тема лекции: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ, АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ И ФИБРИНОЛИЗ.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ Это группа лекарственных средств, оказывающих влияние на адгезию и агрегацию тромбоцитов, активацию плазменных факторов свертывания крови и формирование фибриновых сгустков.

СХЕМА ОБРАЗОВАНИЯ ТРОМБА В МЕСТЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ ЭК – эндотелиальная клетка ПГI2 – простациклин ФВ – фактор Виллебранда GP – гликопротеины NO – эндотелиально релаксирующий фактор ТхА2 – тромбоксан А2 (Из: Katzung B.G. Basic and Clinical Pharmacology – NY, 2001)

Механизм агрегации тромбоцитов АДГЕЗИЯ ТРОМБОЦИТОВ Активация тромбоцитов Синтез и выделение Выделение АДФ тромбоксана А2 Стимуляция рецепторов на мембране тромбоцитов Повышение уровня кальция в ЦП тромбоцитов Изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов Связывание гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов с фибриногеном Агрегация тромбоцитов

Классификация средств, действующих на свертывание крови, агрегацию тромбоцитов и фибринолиз I. Ср-ва, снижающие свертывание крови (для профилактики и лечения тромбозов) Антиагреганты 1) Средства, угнетающие активность системы тромбоксана: Кислота ацетилсалициловая (аспирин, тромбо АСС) Дазоксибен Ридогрел 2) Ср-ва, активирующие систему простациклина: Простациклин (эпопростенол) 3) Ср-ва, уменьшающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами: Абциксимаб Тирофибан Тиклопидин Клопидогрел 4) Разные средства: Дипиридамол Антуран

Классификация средств, действующих на свертывание крови, агрегацию тромбоцитов и фибринолиз I. Ср-ва, снижающие свертывание крови (для профилактики и лечения тромбозов) Антикоагулянты 1) Прямого действия: Гепарин натрий (гепарин) Надропарин кальций (фраксипарин) Эноксапарин натрий Лепирудин Натрия цитрат 2) Непрямого действия: Этилбискумацетат (неодикумарин) Аценокумарол (синкумар) Варфарин Фениндион (фенилин)

Классификация средств, действующих на свертывание крови, агрегацию тромбоцитов и фибринолиз I. Ср-ва, снижающие свертывание крови (для профилактики и лечения тромбозов) Фибринолитические средства 1) Прямого действия: Фибринолизин 2) Непрямого действия: Стрептокиназа Стрептодеказа Урокиназа Алтеплаза

Классификация средств, действующих на свертывание крови, агрегацию тромбоцитов и фибринолиз II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики): Ср-ва, повышающие свертывание крови: 1)Прямого действия: Губка гемостатическая Тромбин Фибриноген 2) Непрямого действия: Менадион натрия бисульфит (викасол) Ингибиторы фибринолиза Кислота аминокапроновая Апротинин (контрикал)

Механизм действия антиагрегантов. ЭК – эндотелиальная клетка ТС - тромбоксансинтетаза ФЛ – фосфолипиды клеточных ПС - простациклинсинтетаза мембран ПГG2/H2 - простагландины АК – арахидоновая кислота ТхА2 – тромбоксан А2 ФЛА2 – фосфолипаза А2 ПГI2 - простациклин ЦОГ – циклооксигеназа АЦ - аденилатциклаза AKC – фосфолипаза С IP3 – инозитол-1,4,5 - трифосфат

Механизм действия дипиридамола (курантил)

Тиклопидин (тиклид) Механизм действия во многом не ясен. 1) Считается, что тиклопидин способен к взаимодействию с аденозиновыми рецепторами тромбоцитов и за счет этого угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ. 2) Подавляет связывание фибриновых нитей с тромбоцитами. 3) Обладает выраженной антиагрегантной активностью.

Показания к назначению антиагрегантов 1) Церебральный атеросклероз 2) Коронарный атеросклероз 3) Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей 4) Профилактика послеоперационных тромбозов при ангиопластиках, операциях на клапанах сердца, микрохирургических и пластико- косметических вмешательствах 5) Профилактика и лечение венозных тромбозов при тромбофлебитах

Схема активации свертывания крови

Гепарин натрий (гепарин) Механизм действия: 1) Связывается с антитромбином III, переводит его в активную форму, которая угнетает следующие факторы свертывания крови - Xа, XIа, XIIа, ХIIIа, а также каллекреин и протромбин (фактор IIа). Угнетается переход протромбина в тромбин. 2) Сорбируется на эндотелии и тромбоцитах - увеличивает их отрицательный заряд - в силу электростатического отталкивания препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистому эндотелию и подавляет агрегацию тромбоцитов. 3) В больших дозировках активирует фибринолиз.

Гепарин натрий (гепарин) Другие эффекты гепарина: 1) Обладает слабым иммунодепрессивным действием. 2) Обладает слабым противоаллергическим действием. 3) Обладает слабым противовоспалительным действием. 4) Гиполипидемическим действием (за счет высвобождения липопротеидлипазы).

Гепарин натрий (гепарин) Показания: Профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий Нежелательные побочные действия: 1) Кровоточивость 2) Тромбоцитопения 3) Аллергия Противопоказания: 1) Гипокоагуляция 2) Состояния, связанные с опасностью кровотечения (язвенная болезнь желудка и 12- перстной кишки, распадающиеся опухоли, туберкулез легких) 3) Нарушения функции печени и почек

Характеристика низкомолекулярных гепаринов: эноксапарин и нандропарин (фраксипарин) 1) Выраженная антикоагулянтная и антиагрегантная активность 2) В отличие от высокомолекулярных гепаринов не влияют на тромбин 3) Большая биологическая доступность при подкожном введении 4) Длительность действия до 18 часов 5) Редко развиваются нежелательные побочные эффекты. 6) Антагонист - протамин-сульфат.

Натрия цитрат 1) Образует хелатные комплексы с ионами кальция, за счет этого блокирует свертывание крови (на уровне перехода протромбина в тромбин). 2) Применяется для консервации донорской крови. 3) Переливание цитрат- стабилизированной крови может вызвать "цитратный шок" за счет внутрисосудистого связывания кальция.

Антикоагулянты непрямого действия Показания: Долговременная профилактика тромбозов и тромбоэмболий. Нежелательные побочные действия: 1) Геморрагические диатезы (склонность к кровотечениям) 2) Нарушения функции печени и почек 3) Диспепсия Противопоказания: 1) Состояния, связанные с опасностью кровотечения 2) Выраженная недостаточность функций печени и почек 3) Беременность (тератогенное действие)

Механизм действия фибринолитических средств и ингибиторов фибринолиза ТАП - тканево активатор плазминогена ЭК - эндотелиальная клетка ПДФ - продукты деградации фибриногена + - активация - - лизис

Стрептокиназа Показания: - "свежие" артериальные и венозные тромбы Нежелательные побочные действия: 1) Аллергия (во избежание аллергических реакций повторное введение стрептокиназы допустимо не ранее, чем через 6 месяцев) 2) Кровотечения 3) Пирогенные реакции Противопоказания: 1) Беременность 2) Состояния, связанные с риском кровотечения

Гемостатики прямого действия ТРОМБИН, ГУБКА ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ Являются препаратами белков крови, содержат факторы свертывания крови. Применяются для локальной остановки кровотечений при хирургических вмешательствах, в стоматологии, а также при кровоточащих ранах. ФИБРИНОГЕН Является белковым препаратом из плазмы крови. Восполняет дефицит фибриногена. Применяется при кровотечениях, связанных с дефицитом фибриногена.

Гемостатики непрямого действия МЕНАДИОН НАТРИЯ БИСУЛЬФИТ (ВИКАСОЛ) Механизм действия: инактивирует ферментные системы печени, осуществляющие синтез факторов II, VII, IX, X. Показания: - лечение кровотечений, связанных с дефицитом протромбина. Нежелательные побочные действия: - склонность к тромбозам и тромбоэмболиям. Противопоказания: 1) Склонность к тромбозам 2) Гемолитическая болезнь новорожденных

ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА: Аминокапроновая кислота Показания: 1) Кровотечения, связанные с повышенной фибринолитической активностью (травмы, операции, роды) 2) Передозировка фибринолитических средств Нежелательные побочные действия: 1) Головокружение 2) Тошнота 3) Диарея Противопоказания: 1) Склонность к тромбозам 2) Почечная недостаточность (возможна материальная кумуляция)

ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА: Апротинин (контрикал) Показания: Идентичны показаниям для аминокапроновой кислоты, используется также для терапии острого панкреатита. Нежелательные побочные эффекты: - аллергия. Противопоказания: 1) Тромбозы 2) Указания на гиперчувствительность к контрикалу в анамнезе