"Биоэквивалентность, как один из важнейших показателей качества дженериков". Журавлева М.В. Зам. Директора ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора

«…Проблема безопасности и эффективности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками…» «…Проблема безопасности и эффективности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками…» Всемирная организация здравоохранения, 2006 Всемирная организация здравоохранения, 2006

Динамика регистрации лекарственных средств в Российской Федерации 9338 ТН ТН+ЛФ ТН+ЛФ+ДЗ 14305

Гуманитарные катострофы, связанные с ЛС 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле 1961 – талидомид 1961 – талидомид 1983 – зомепирак 1983 – зомепирак осмозин осмозин 1982 – беноксапрофен 1982 – беноксапрофен 2001 – церивастатин 2001 – церивастатин проблема коксибов проблема коксибов

Значение КИ КИ определяют место ЛС в ряду аналогов

Клинические исследования лекарственных средств, разрешенные к проведению в России в период 2000 – 2005 гг.

Области применения лекарственных средств, изучаемых в клинических исследованиях (I - IX 2005 г.)

Организаторы клинических исследований (I - IX 2005 г.)

Основные участники КИ спонсор спонсор Федеральная служба Росздравнадзора Федеральная служба Росздравнадзора ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора комитет по этике комитет по этике исследователь(и) исследователь(и) монитор монитор аудит аудит

Процедура экспертизы Формирование пакета документов Лабораторная экспертиза образцов Экспертиза доклинических данных день 0 Заявитель Экспертиза фармацевтических данных Материалы Запрос дополнительных материалов Экспертиза клинических данных Составление экспертного отчета - Оценка комплектности документов - договор и счет ОК +Дополнительные материалы Запрос дополнительных материалов +Дополнительные материалы Оформление проекта НД/ФСП Экспертиза административных данных Материалы для предметной экспертизы Фармакологическая группа Фармацевтическая группа Бюро НЦ ЭСМП - Оценка комплектности документов - счет ОК запрос ОК запрос ОК

Актуальность Формирование пакета документов Лабораторная экспертиза образцов Экспертиза доклинических данных день 0 Заявитель Экспертиза фармацевтических данных Материалы Запрос дополнительных материалов Экспертиза клинических данных Составление экспертного отчета - Оценка комплектности документов - договор и счет ОК +Дополнительные материалы Запрос дополнительных материалов +Дополнительные материалы Оформление проекта НД/ФСП Экспертиза административных данных Материалы для предметной экспертизы Фармакологическая группа Фармацевтическая группа Бюро НЦ ЭСМП - Оценка комплектности документов - счет ОК запрос ОК запрос ОК ИДКЭЛС/ИКФ ИСЛС/ИКЛС Отдел экспертизы Процедура экспертизы

Доклинические исследования и разработка Клинические исследования и разработка Проверка данных Продажа препарата Фаза I Фаза II Фаза III Фаза IV Исследования на животных Долговременные Краткосрочные Регистрация Заявление на регистрацию 1-3 г. (в ср. 16 мес) 2-10 лет (в ср. 5 лет) 2 мес. -7 лет (в ср. 2 года) Синтез Схема разработки нового препарата

«Под генерическим лекарственным препаратом следует понимать лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности…» [new EU Directive 2004/27/EC: Art. 10.1]

«….поскольку фракции всосавшегося вещества одинаковы, человеческий организм всегда сделает с всосавшимся веществом одно и то же. …Это утверждение оправдано даже для болезненного состояния.» [Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117]

Цели исследований биоэквивалентности - сравнение in vivo на добровольцах, которые служат моделью растворения in vivo - «биологический контроль качества» - сравнение характеристик препаратов с целью доказать терапевтическую эквивалентность

Фармацевтическая эквивалентность Одинаковое количество одинакового действующего вещества- субстанции Одинаковое количество одинакового действующего вещества- субстанции Соли, эфиры Соли, эфиры Одинаковая лекарственная форма Одинаковая лекарственная форма Сопоставимые лекарственные формы Сопоставимые лекарственные формы Одинаковый путь доставки Одинаковый путь доставки Достаточно ли фармацевтической эквивалентности? Достаточно ли фармацевтической эквивалентности?

Фармацевтической эквивалентности достаточно: Водные растворы Водные растворы Растворы для внутривенного введения Растворы для внутривенного введения Внутримышечного, подкожного Внутримышечного, подкожного Пероральные растворы Пероральные растворы Препараты для местного применения Препараты для местного применения Растворы для назального введения Растворы для назального введения Порошки для приготовления раствора Порошки для приготовления раствора Газы Газы

Примеры узкого терапевтического коридора: digoxin, litium, warfarin, theophylline Мониторинг концентрации или фармакодинамики лекарственного средства Доверительный интервал для Cmax и AUC % если не указано иначе (Ctox/Cther < 5) Фармацевтической эквивалентности достаточно: Узкий терапевтический коридор Узкий терапевтический коридор

Иногда нет Фармацевтическая эквивалентность сама по себе не обязательно обозначает терапевтическую эквивалентность Фармацевтическая эквивалентность сама по себе не обязательно обозначает терапевтическую эквивалентность

Фармацевтические эквиваленты Возможные различия Молекулярная масса Молекулярная масса Наполнители Наполнители Производственное оборудование или процессы Производственное оборудование или процессы Параметры линии производства Параметры линии производства ИспытуемыйРеферентный Может приводить к различиям в свойствах препарата in vivo

Доказательство биоэквивалентности при экспертизе Методы, используемые для оценки эквивалентности: Методы, используемые для оценки эквивалентности: Сравнительные фармакокинетические исследования Сравнительные фармакокинетические исследования Сравнительные клинические испытания Сравнительные клинические испытания Сравнительные испытания in vitro Сравнительные испытания in vitro Сравнительные фармакодинамические исследования Сравнительные фармакодинамические исследования

Биодоступность «Скорость и степень всасывания активного действующего в-ва из лекарственной формы и поступления в системный кровоток» «Скорость и степень всасывания активного действующего в-ва из лекарственной формы и поступления в системный кровоток» Примечание: Внутривенный путь доставки = 100% биодоступность

ДВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТА СЧИТАЮТСЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНЫМИ, ЕСЛИ ОНИ ОБЕСПЕЧИВА- ЮТ ОДИНАКОВУЮ БИО- ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАР- СТВЕННОГО СРЕДСТВА Субстанция ЛС Производство АПроизводство В Материнский продукт или зарегистрированный аналог Наполнитель А Генерик Наполнитель В Изготовление ЛС + Медленное развитие эффекта или быстрый спад Одинаковая скорость и Степень всасывания один эффект Отсутствие эффекта или побочные эффекты

«Золотые стандарты» схемы исследования Одна доза, два периода, перекрестность Одна доза, два периода, перекрестность Здоровые добровольцы Здоровые добровольцы Субъекты получают каждый препарат однократно Субъекты получают каждый препарат однократно Достаточный период вымывания Достаточный период вымывания

ХИНИДИН ВЕРАПАМИЛ СПИРОНОЛАКТОН Дигиталисная интоксикация Повышение концентрации дигоксина ИНГИБИРОВАНИЕ Энтероцит ДИГОКСИН Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне гликопротеина-Р

Роль КИ в рациональном использовании ЛС. HPS (Heart Protection Study) Цель: выявить роль симвастатина, витаминов у больных с высоким сердечно-сосудистым риском Результат: Прием комплекса витаминов не оказывал влияния на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений. ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) Цель: роль Доксазозина, Лизиноприла, Амлодипина и Хлорталидона в предупреждении сердечно– сосудистых событий у больных метаболическим синдромом Результат: лучше всех оказались Хлорталидон и Амлодипин. APPROVe Цель: изучить эффективность рофекоксиба (Vioxx – Виокс) в предупреждения рецидивирования полипов толстого кишечника. Результат: повышение риска инфаркта миокарда и инсульта. Отозван добровольно с рынка всех стран мира в 2004г.

«В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений». Академик В.Г. Кукес «ПУТЕШЕСТВИЕ В ТЫСЯЧУ ЛИ НАЧИНАЕТСЯ С ОДНОГО ШАГА.» ЛАО ЦЗЫ» «В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений». Академик В.Г. Кукес